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非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是以肝脏脂质过度沉积为基础发生的系列疾病，包括单纯性非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）和肝硬化，甚或并发肝细胞癌。由于NAFLD多伴有肥胖、血脂异常、2型糖尿病、高尿酸血症等代谢紊乱和心血管疾病，故NAFLD常为代谢综合征的组分之一。2019年11月新发布的国际专家共识建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD）^［1］。NAFLD尚缺乏疗效肯定的药物，国内外指南均建议在调整生活方式、控制体质量的基础上，针对NAFLD的致病因素、发病机制的关键环节、相关代谢紊乱特征选择有效药物，包括改善胰岛素抵抗，调节糖脂代谢紊乱，减少肝内脂质沉积，抑制氧化应激反应，抗炎和抗纤维化，调节肠道菌群失调，以及控制NAFLD相关并发症如高血压病、心血管疾病、高尿酸血症和高黏血症等。             

 一、NAFLD药物治疗建议

 1. 改善胰岛素抵抗药物：胰岛素抵抗为NAFLD进展和心血管疾病发生的重要驱动因素，改善胰岛素抵抗是减轻肝脂肪变性、NASH和相关代谢紊乱的基本措施。噻唑烷二酮类（thiazolidinedione，TZD）药物作为过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）γ激动剂，可逆转脂肪组织功能异常，减轻肥胖和伴发2型糖尿病患者的胰岛素抵抗。2018年美国肝病研究协会NAFLD诊断和管理指南推荐吡格列酮治疗经肝组织病理学证实的NASH^［2］。欧洲肝病研究协会（European Association for the Study of the Liver，EASL）、欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）和欧洲肥胖研究协会（European Association for the Study of Obesity，EASO）联合推荐吡格列酮治疗NASH伴或不伴2型糖尿病^［3］。有研究报道，经低热量饮食联合吡格列酮（45 mg/d）治疗18个月后，合并2型糖尿病的NASH患者的非酒精性脂肪性肝病活动度评分（non-alcoholic fatty liver disease activity score，NAS）降低≥2分，治疗36个月后患者的糖脂代谢和肝组织病理学进一步改善；经吡格列酮（30 mg/d）治疗12个月后，不合并糖尿病的NASH患者的肝细胞损伤和肝纤维化明显减轻^［4］。鉴于吡格列酮存在体质量增加、骨折（女性）和心力衰竭等风险，不推荐将其用于无肝组织病理学改变证据的NASH患者。MSDC-0602K是第2代TZD，2期临床试验证实其可改善胰岛素抵抗、肝脂肪变性和肝脏生物化学功能，目前处于3期临床试验阶段。二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗药物，可以辅助减轻体质量，改善胰岛素抵抗。一项meta分析结果显示，经二甲双胍（0.5~1 mg/d）治疗3~24个月后，不合并2型糖尿病的NAFLD或NASH患者的体质量和肝酶水平均明显降低^［5］。

人胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）为正常人肠道L细胞分泌的一种肽类激素，具有增加胰岛素生物合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲、减少摄食和延缓胃内容物排空等作用。经GLP-1类似物利拉鲁肽（1.8 mg/d）治疗48周后，合并肥胖、2型糖尿病的NASH患者的体质量减轻，胰岛素抵抗、ALT和GGT水平均明显改善^［6］。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂可抑制肾小管葡萄糖重吸收，减轻体质量，改善内脏肥胖，有效降低肝脏脂肪含量和血清肝酶水平，以及抑制尿酸生成等。3期临床试验证实，经SGLT2抑制剂卡格列净（300 mg/d）治疗24周后，合并2型糖尿病的NAFLD患者的胰岛素敏感性明显增强，体质量和肝内三酰甘油水平均明显降低^［7］。有报道称SGLT2抑制剂有致肾脏疾病进展和心血管疾病发生的风险，不良反应有待进一步临床研究证实。

2. 调节脂质代谢、减少肝脏脂质沉积药物：肝内游离脂肪酸脂化为三酰甘油，是肝内脂质沉积的主要成分，三酰甘油与载脂蛋白B结合，以极低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）形式转运出肝细胞进入血液循环，高三酰甘油血症和高VLDL血症为NAFLD伴发血脂异常的主要形式。贝特类降脂药物应为三酰甘油≥2.26 mmol/L患者的首选降脂药物。有研究报道，经非诺贝特（200 mg/d）治疗后，合并高三酰甘油血症的NAFLD患者的血清三酰甘油水平降低，但肝脂肪变性无明显改善^［8］。他汀类降脂药物可作为有心血管疾病风险和合并高脂血症NAFLD患者的优先选择。欧洲一项多中心研究报道，经肝组织病理学观察证实，他汀类药物可降低肝脂肪变性、NASH和中重度（F2至F4期）肝纤维化的发生风险，但Patatin样磷脂酶域蛋白3（Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3，PNPLA3）I148M基因突变影响此保护效应^［9］。依据3项关于NASH患者的随机对照临床研究（观察例数分别为1 600、1 123和8 864例）发现，经阿托伐他汀治疗后，患者的肝酶水平和肝脂肪变性程度均改善，故推荐阿托伐他汀80 mg/d治疗NAFLD或NASH患者^［10］。ω-3长链脂肪酸可用于治疗总胆固醇≤5.6 mmol/L且合并高三酰甘油血症的NAFLD患者。美他多辛为NAFLD治疗药物，有研究报道，经美他多辛（1.0 g/d）治疗16周后，NAFLD患者的肝脂肪变性显著减轻，但肝脏炎症和纤维化未见明显改善^［11］。

 PPAR是肝细胞和其他组织内调控脂代谢和炎症反应的核转录因子，为NAFLD重要治疗靶点，如上所述PPARγ激动剂吡格列酮可在改善胰岛素抵抗基础上促进脂肪重新分布，减轻肝脂肪变性、炎症和肝纤维化。PPARα和PPARγ激动剂saroglitazar于2020年3月在印度获批上市，用于治疗非肝硬化NASH^［12］，是全球首个获批用于NASH治疗的药物，其既可减少肝内脂肪含量，降低NAS评分和肝酶水平，又可通过调节糖脂代谢降低心血管疾病危险因素，适用于合并他汀类药物不能控制的糖尿病和高脂血症的NASH患者。近期印度研究报告，saroglitazar （4 mg/d）治疗9个月可降低NAFLD患者的血清总胆固醇和肝酶水平，改善肝脏硬度［剪切波速从治疗前的（1.837±0.069 1） m/s降至治疗后的（1.645±0.084 4） m/s,差异有统计学意义（P<0.05）］^［13］。临床研究显示，PPARα和PPARδ双重激动剂elafibranor和泛PPAR激动剂lanifibranor等均可降低NAFLD患者的血脂水平和改善肝脏组织病理学。

3. 抗氧化、抗炎药物:炎症反应贯穿了NAFLD的整个病变过程，其发病机制尚未被完全阐明，胰岛素抵抗、脂质过氧化和内质网氧化应激在NAFLD发病中起重要作用。维生素E是一种脂溶性抗氧化剂，通过抑制肝脏脂质积累和过氧化作用，改善脂肪毒性诱导的肝脂肪变性。一项应用吡格列酮、维生素E和安慰剂治疗不合并糖尿病的NASH患者的随机对照临床研究发现，维生素E（800 U/d）、吡格列酮（30 mg/d）治疗96周后，患者的肝组织病理学均有不同程度改善，其中维生素E的疗效优于吡格列酮，可改善肝脂肪变性和小叶内炎症，降低ALT水平，但不能改善肝纤维化^［14］。此外，维生素E具有诱导脂联素表达、减少炎症因子表达等作用。然而，长期、大剂量维生素E治疗的安全性尚存在争议，有证据表明其可增加出血性脑卒中和前列腺癌的风险，增高全因死亡率^［15］。

 中国NAFLD防治指南推荐保肝药物可用于经肝活组织检查确诊或临床检查提示，NASH、进展性肝纤维化，以及代谢综合征和2型糖尿病相关药物治疗后出现肝酶升高或合并其他肝病的患者的辅助治疗。目前我国常用保肝药物（如水飞蓟宾、双环醇、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二胺、还原型谷胱甘肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧胆酸等）的安全性良好，但对NASH和肝纤维化的治疗效果仍需进一步临床研究证实。

 4. 新型NASH和肝纤维化治疗药物：法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）是核受体超家族成员之一，被公认为胆汁酸合成、糖脂代谢、肝脏炎症和纤维化进程的调节因子。FXR激动剂可增强胰岛素敏感性，抑制胆汁酸合成，促进线粒体脂肪酸氧化。主要代表药物奥贝胆酸是当前NASH治疗药物中唯一经3期研究证实疗效肯定、获得美国FDA突破性药物资格认定的治疗NASH的新药。3期临床试验中期结果显示，奥贝胆酸作用呈剂量依赖性，经奥贝胆酸25 mg/d治疗18个月后，NASH患者的肝细胞气球样变、小叶内炎症和纤维化明显减轻，体质量和肝酶水平均降低^［16］。其他FXR激动剂，如cilofexor、tropifexor等尚处于临床研究阶段。FXR在肠内激活可诱导成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）19生成，调节胆汁酸、葡萄糖和脂质代谢，FGF19类似物NGM282降低NAS评分的效果显著优于甲状腺激素受体-β（thyroid hormone receptor-β，THR-β）激动剂resmetirom和MSDC-0602K。趋化因子受体2和趋化因子受体5拮抗剂cenicriviroc的2b期临床试验证实，cenicriviroc可降低NASH患者血清超敏CRP、IL-6、纤维蛋白原、IL-1β和可溶性CD14的水平，改善胰岛素敏感性，抑制肝星状细胞激活；经cenicriviroc 150 mg/d治疗1年后，患者的肝组织病理学评分改善，肝纤维化逆转率为对照组的2倍，且安全性和耐受性良好^［17］。

中医药已广泛用于NAFLD、肝纤维化、肝硬化的治疗，研究发现中药复方具有多环节、多靶点减轻肝脏脂质沉积、抗炎和抗纤维化的作用。扶正化瘀方可减轻肝脂肪变性，逆转肝星状细胞活化，调节细胞外基质代谢，阻止肝纤维化进展。强肝胶囊、小柴胡汤等可用于脂肪肝和肝纤维化的治疗。

 5. 减轻体质量药物:减轻体质量是肥胖和超重NAFLD患者的根本治疗措施。奥利司他可通过抑制肠道和胰腺脂肪酶活性，阻止食物中总胆固醇的吸收，从而达到减轻体质量，以及逆转肝脂肪变性和炎症的效果。中国NAFLD防治指南建议BMI≥30 kg/m²或BMI≥27 kg/m²且伴有高血压、2型糖尿病、血脂紊乱等合并症的成年NAFLD患者可考虑应用奥利司他等药物进行减轻体质量治疗，但需警惕此类药引起的不良反应。

 6. 肠道微生态调节药物:肠道菌群参与食物的消化、吸收，以及肝肠循环和机体内环境的维持。肠道菌群失调可导致肠黏膜通透性增强、肠道脂肪和内毒素等吸收增加，促进NASH发生和发展。益生菌、益生元、非吸收抗菌药物可调节肠道微生态，但将其作为NAFLD的潜在治疗方案尚待进一步临床验证。

 二、新药研发进展和展望

 甲状腺激素广泛作用于机体组织器官，参与调节糖脂代谢。2期临床试验发现，经THR-β激动剂resmetirom（80 mg/d）治疗36周后，NAFLD患者的肝脂肪含量明显减少，肝脏炎症程度减轻，血清肝纤维化标志物水平降低，不良反应为轻度恶心、腹泻^［18］。2期临床试验证实，THR-β激动剂VK2809减轻肝脂肪变性的效果优于FXR激动剂cilofexor、FGF21类似物pegbelfermin和乙酰辅酶A羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）抑制剂firsocostat。硬脂酰辅酶A去饱和酶1（stearoyl coenzyme A desaturase 1，SCD1）抑制剂aramchol可抑制SCD1和脂肪酸从头合成途径。2期双盲随机对照临床试验显示，经aramchol (300 mg/d)治疗3个月后，NAFLD患者的肝脂肪含量明显减少，但炎症、纤维化无改善。雌激素在肝脏糖脂代谢过程中具有重要作用，雌激素受体β亚型是全新的药物靶点，适用于肥胖症、糖尿病和NASH的治疗^［19］。

 有关NAFLD治疗药物的多项临床试验正在进行中。FGF21是一种调节葡萄糖稳态的激素，可促进骨骼肌和棕色脂肪组织对葡萄糖的摄取，增强胰岛素敏感性。FGF21类似物pegbelfermin的2a期随机对照临床试验证实其具有降低肝脏脂肪比例、改善肝纤维化和肝脏生物化学功能的作用。肝细胞凋亡为NASH的重要病理机制，天冬氨酸蛋白酶（caspase）是NASH潜在的治疗靶点。2期临床试验证实，经泛caspase抑制剂emricasan（5、25或50 mg，2 次/d)治疗1年后，NAFLD患者的肝脏脂肪含量、血清细胞角蛋白18水平和肝脏硬度值均降低，肝功能改善，然而均未达到NAFLD治疗的主要或次要临床终点。目前多项应用emricasan治疗代偿性和失代偿性NASH、肝硬化的临床试验正在进行中。此外，尚有多种治疗NAFLD的新药研发在进行中，如脂肪酸合成酶抑制剂TVB2640、A3腺苷受体激动剂namodenoson、GLP-1类似物semaglutide、脂多糖抗体IMM-124E、Galectin-3抑制剂GRMD-02等。

 综上所述，治疗NAFLD或MAFLD的新药已成为目前研究的热点，改善胰岛素抵抗、调节糖脂代谢和体内脂肪分布、抗氧化、抗炎和抗纤维化等不同环节治疗药物的研究进展迅速，而疗效确切、安全性好的调节脂质代谢、抗炎和抗肝纤维化的药物尚有待研发和临床验证。