基金项目：上海市卫生和计划生育委员会科研课题面上项目（201640031）

DOI：10.3760/cma.j.cn311365-20201105-00837

NAs抗HBV治疗需要长期用药是医学界的普遍认识，也早已被写入包括美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）､欧洲肝病研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）和亚太肝病研究学会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）等国际指南^[1-3]，但各指南对停药标准或结局的表述比较含糊｡中国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》关于NAs抗病毒治疗的停药建议如下：“HBeAg阳性CHB患者采用ETV､TDF或TAF治疗｡治疗1年若HBV DNA低于检测下限､ALT复常和HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变，可考虑停药，延长疗程可减少复发”，“HBeAg阴性CHB患者采用ETV､TDF或TAF治疗，建议HBsAg消失且HBV DNA检测不到后停药随访”^[4]｡而EASL最新2017版的CHB处理指南推荐的NAs停药标准是：“① 确证HBsAg伴或不伴抗-HBs血清学转换之后均可停药；② 部分无肝硬化的HBeAg阳性CHB患者在获得稳定的HBeAg血清学转换､HBV DNA不可测之后，继续巩固治疗至少1年可停药，但停药后需密切监测；③ 部分无肝硬化的HBeAg阴性CHB患者长期治疗（≥3年）后病毒被抑制，如能确保密切监测，则可考虑停药”^[2]｡虽然我国指南比EASL指南更新晚两年，但停药建议显然比EASL指南更慎重｡

早在2012年，希腊学者Hadziyannis等^[5]就发表了题为《HBeAg阴性CHB患者长期使用阿德福韦停药后长期应答和HBsAg消失》的研究论文｡该研究源自一项全球多中心､开放标签阿德福韦临床研究，其中雅典中心的47例患者接受了4年和5年的治疗，有33例在停药后进行了平均5.5年的随访｡33例受访者中，15例因生物化学和病毒学持续或严重反弹而重新采用NAs治疗，但有18例（55%）获得了持久的生物化学和病毒学应答，而其中竟然有13例发生了HBsAg清除！值得指出的是：阿德福韦抗病毒效果弱且耐药性高，而此研究并未设置继续用药的对照组，故无法提供对照组随访期的耐药数据和不良反应的资料｡

此后，类似的临床研究逐年增加，但逐渐集中于报道高效､低耐药的一线抗病毒药物——恩替卡韦或替诺福韦酯的停药经验｡德国莱比锡大学的Berg等^[6]于2017年首次报道了替诺福韦酯停药后随访的随机对照研究结果｡该研究纳入了42例无肝硬化的HBeAg阴性CHB患者，均采用替诺福韦酯进行抗病毒治疗，总治疗时间≥4年，病毒学抑制（HBV DNA＜2 000 IU/L）至少3.5年，随机分成停药组和继续治疗组，每组各21例，随访至144周｡结果显示，停药组13例（62%）维持应答[定义为HBV DNA＜2 000 IU/L，ALT＜2倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），或伴HBsAg消失]，8例在停药后48周或96周重启治疗｡停药组4例（19%）HBsAg消失（出现在停药后48､96和144周），其中3例（14%）出现了抗-HBs血清学转换｡此外，停药组有2例患者发生“重度”转氨酶升高（ALT＞10倍ULN），重启替诺福韦酯治疗后缓解，无一例发生肝功能失代偿；而继续治疗组（对照组）无一例出现抗-HBs血清学转换或HBsAg消失｡

2020年10月召开的线上欧洲肝病年会有4篇论文被选入在线交流或会议文摘，其中3篇为前瞻性临床研究（表1）^[7-9]，纳入病例均为接受一线抗病毒药物（恩替卡韦或替诺福韦酯）治疗的HBeAg阴性CHB患者，且无肝硬化，停药标准符合EASL的CHB处理指南的要求｡停药后随访时间最短为48周（中期报告），最长者的中位数为34个月｡从表1可看出，随着停药随访时间的延长，达到功能性治愈（HBsAg消失）的比例呈增加趋势｡HBsAg消失率最高可达30%，最短48周的随访也有4%的停药者的HBsAg消失，而继续治疗的对照组无一例消失｡停药后需再治疗者不超过20%，未出现肝功能失代偿的病例｡

Lampertico和Berg^[10]绘制了一张示意图（图1），描绘了停药后经历的若干个时相（期）｡从该示意图不难发现以下规律和参考信息^[10]：① 停药后在再激活之前有一段所谓的“延缓期”，短者不到1个月，长者达12个月｡② “再激活期”表现为病毒再复制，同时出现明显的生物化学反弹，极少数患者ALT＞10倍ULN，有发生肝功能失代偿的风险｡③ “巩固期”持续＜12个月，病毒复制和肝脏生物化学指标处于相对低水平的稳定状态｡④ “远期结局”有4种类型｡A类（HBsAg消失）：随访2～3年后有超过20%的患者的HBsAg消失｡B类（持久病毒学应答）：为真正意义上的“健康携带者”，伴或不伴HBsAg水平降低，概率在20%～30%之间｡C类（中间状态）：不符合再治疗的标准，占＜10%～20%｡D类（CHB）：需要再治疗，占＜40%｡

这些研究结果提出一个值得思考的问题：关于NAs抗病毒治疗，是达到功能性治愈之后停药，还是在达标后停药继而追求功能性治愈？可以预料，随着更多高级别循证医学证据研究成果的呈现，再版指南时必将采信相关结果，重新审视长期治疗的时长｡过去和当前最令人担忧的仍然是“过早”停药是否安全，多个指南均提出延长巩固治疗时间可减少停药后复发｡

笔者认为：是时候考虑NAs抗病毒治疗后病毒长期被有效抑制但未达到“功能性治愈”者的停药问题了！以下几个问题需要讨论或阐明：

1.停药后的获益：① 最大的获益是有4%～30%的患者在停药后可实现“功能性治愈”，这个比例远大于干扰素有限疗法和NAs长期巩固治疗者｡② 避免或减少药物不良反应的发生率和严重程度｡众所周知，以替诺福韦酯为代表的NAs可导致肾损伤和钙磷代谢紊乱，而且随着用药时间的延长，不良反应发生率增加，程度加重｡另外，合并有慢性血管病的患者，尤其是高血压病､糖尿病和肾病患者，更易发生肾损伤，如能安全停药无疑获益巨大｡③ 长期随访发现停药后需重启NAs抗病毒治疗者占40%左右，换言之，超过半数的患者停药后不需要再治疗｡研究发现：停药后临床复发者过早再治疗会降低HBsAg消失的概率｡④ 从长期治疗过渡到有限疗程，患者和家庭的经济负担将大为减轻，政府也因此大大节约医疗资源的消耗｡⑤ 少数患者拒绝接受长期使用NAs的理念，安全停药则可满足这部分患者的心理需求｡

2.停药的相关风险：停药后的肝炎复发有可能导致肝功能失代偿｡虽然目前尚鲜见停药后肝功能失代偿､肝衰竭和死亡病例的报道，但在停药后的“激活期”有一定比例的患者发生较为激烈的反弹，ALT＞10倍ULN者并不罕见，的确有潜在风险｡另有报道显示，停药组与持续用药组相比，原发性肝癌的发生率增加，其机制不明，可能与停药后肝脏炎症反应重现或加剧､肝硬化发生率增加有关^[11]｡其他风险还包括肝病加剧､医患矛盾增加等｡

3.停药对象的筛选：如前所述，目前尚无专家指南和共识等确认或指导安全停药的标准，但不论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性患者，停药对象都必须首先达到治疗终点｡HBeAg阳性CHB患者的治疗终点早有定论，而HBeAg阴性CHB患者的治疗终点则难以界定｡迄今报道的有关停药研究也多限于HBeAg阴性CHB患者｡排除对象主要是CHB合并肝硬化者｡肝硬化患者不能耐受停药后的“激活”，有可能因此导致肝衰竭｡至于停药前的血清HBsAg水平是否应作为筛选标准，有待进一步研究｡毕竟实现抗-HBs血清学转换或HBsAg消失并非停药的唯一目的｡

4.停药和停药后需要特别注意的事项

① 伦理学要求：停药研究属于真实世界临床研究，非临床常规诊疗工作，所以必须符合伦理学规范｡要根据我国2020年7月实施的新版《药物临床试验质量管理规范》^[12]，制订停药随访者的临床研究方案，要获得医疗机构或区域性伦理委员会的批准，并经过规范和标准的知情同意告知和签署程序｡还应根据2013年版《世界医学协会赫尔辛基宣言》的第31条“医师必须全面告知患者研究中涉及的相关问题，患者拒绝参加研究和退出研究不应对医患关系造成不良影响”的规定，接受停药随访者可无条件退出研究或再治疗^[13]｡

② 风险预测：一级亲属有严重肝病史（包括肝硬化､肝癌和肝衰竭），使用弱效､高耐药的NAs，既往用药混乱并有多药耐药史，过去或未来依从性不良，合并其他肝病（如酒精性肝病），合并严重的基础疾病等，存在以上情况者停药后不仅更易出现严重反弹，而且耐受性也更差，风险也增大｡因此在纳入停药随访对象时应有充分的风险预测｡

③ 密切监测：监测项目､监测的时间间隔､防范和应对不良事件的措施等均应详尽写入随访研究方案中，并充分告知停药受访者，且最大限度地避免失访｡由于目前还缺乏很可靠的预测停药后结局的标志物，无统一和权威的停药随访对象的入选标准，所以停药后的密切随访监测就尤为重要｡监测的主要目的是及时发现病毒学和肝脏生物化学反弹及其严重程度，以决定是否或何时再治疗；若因停药导致病情恶化并迅速加剧，则应采取积极有效的处理措施｡HBsAg消失或抗-HBs血清学转换也需要通过监测来发现｡

④ 关于“停药门诊”：有些医疗机构的感染或肝病科开设了专项“停药门诊”，负责病例筛选､随访监测､资料搜集､再治疗的决策和突发严重事件的紧急处理等，这是安全停药的重要保障措施之一，值得推荐｡

综上所述，加强已符合治疗终点但未达到“功能性治愈”者的停药研究很有意义，停药后带来的高HBsAg血清学转换或消失率对患者和临床医师均有很强的吸引力，但停药后的安全性问题也特别具有挑战性｡我国慢性HBV感染率高，接受高效､低耐药NAs抗病毒治疗的累积病例数逐年增多，临床诊治也逐步规范｡因此，建议我国感染和肝病学界积极开展前瞻性或回顾性+前瞻性､对照､多中心和大样本的停药临床研究，尤其要加强停药后不同临床结局的相关机制及预测标志物的研究｡