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每年3月第二个周四是“世界肾脏日”,今年的主题是“人人关注肾健康——吾爱吾肾、知识强肾”,恰逢刚过去的2月最后一天其实是“国际罕见病日”。因此在这个特殊的时期想跟大家分享一个肾脏罕见病——Alport综合征(Alport syndrome,AS)。相信除了从事罕见病专业的医务人员以及部分患友,大部分人对于此类疾病的认知相当有限,特别是因为其属于罕见病以至于大众总觉得发生概率极低与我无关,但其实AS在人群中并不罕见。根据柳叶刀2020年发表的大型流行病学统计提示2017年全球CKD平均患病率为9.1%(共约6.975亿),而按照AS的最新广义定义粗略估计,其人群患病率可达千万以上。
Alport综合征(Alport syndrome,AS)是临床上相对常见的遗传性肾小球疾病,并被列为2018年国家卫生健康委颁布的首批121种罕见病目录。AS以肾性血尿、蛋白尿和进行性肾功能减退为临床特点,可合并感音神经性耳聋及眼部异常等肾外症状,肾活检可见肾小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)发生弥漫变薄、厚薄不均、致密层撕裂或分层或虫蚀样等改变,部分合并局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)。对于AS患者,肾脏会逐渐失去过滤血液中废物的能力。在疾病后期,患者不得不需要进行慢性透析治疗或肾移植。鉴于目前大众群体对遗传性肾脏病的了解不多,其中一些患病者在诊疗初期往往都经历过恐惧、紧张、焦虑、迷茫、逃避等心理阶段,一些患者及家庭往往因恐惧,内心逃避面对疾病而错失最佳治疗时机。甚至少部分家庭盲目信任所谓偏方花费大量时间和金钱,导致最终“家破人亡”。
首先,确诊为AS后患者及其家属应积极调整心态并及时联系专科医师,不恐惧不逃避,配合专科医师进行疾病评估、家系谱调查及药物治疗等。不同类型的AS预后差异较大,部分患者可保持终身血尿蛋白尿。
对于AS的治疗,目前仍以肾素-血管紧张素系统抑制剂(renin-angiotensin system inhibitors,RASI)为主,虽不能完全阻止或逆转肾功能进展,但早期用药不仅可以延长生存期、提高生存质量,也能在一定程度上减轻费用负担。而一旦拖延治疗,部分AS患者最终会发展成尿毒症,就只能依靠透析和肾移植来维系生命。虽然相对于其他肾脏疾病,AS患者肾移植后复发概率较低,但肾源和高额医疗费用也使不少家庭望而却步。
目前关于AS新药相关临床研究正如火如荼的开展,包括以抗肾脏纤维化和/或抗氧化及炎症调节为主要靶点的miRNA-21抑制剂Lademirsen和选择性内皮素受体拮抗剂Atrasentan,以及核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)激活剂Bardoxolone methyl。其中特别是Bardoxolone methyl,2019年美国食品药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)已相继授予其用于治疗AS孤儿药资格,一度有希望经过FDA批准上市。但非常可惜的是在2022年2月FDA拒绝批准其用于AS所致的CKD的上市申请,并表示因为公司未提供足够证据证实药物对于AS患者的安全性及有效性。目前该药物的临床试验结果尚未发布,但英国的Colin Baigent和Rachel Lennon教授早在2018年就对于Bardoxolone Methyl长期应用于AS患者的安全性表示了深切的关注和忧虑。
值得高兴的是,近期复旦大学附属儿科医院肾脏科徐虹教授团队首次将钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitors,SGLT-2i)应用于遗传性肾脏病儿童蛋白尿,研究结果提示SGLT2i可能成为治疗遗传性肾脏病患者蛋白尿的新选择。但仍需进一步开展此项目的多中心、随机、对照研究,为SGLT2i在伴有蛋白尿的遗传性肾脏病中的应用提供更坚实的循证学依据。
另外关于AS小鼠模型的研究提供了的许多潜在的细胞信号靶点可在未来成为新药研发方向。而基因编辑-治疗、干细胞移植等也是目前热门研究方向,未来可期。
相信在国家的有利政策,医务人员、科学家、医药企业的共同努力下,未来在新药研究领域会有源源不断的捷报传来,使更多的AS患者获得安全有效的诊疗,减轻患者本人及其家庭对于疾病带来的生理、心理的痛苦及沉重的经济负担。
遗传及罕见肾脏病是上海交通大学医学院附属新华医院罕见病诊治的特色学科之一,针对Alport综合征的疾病特点,新华医院肾脏风湿免疫科联合儿肾脏科、眼科、五官科、生殖医学科、产科、临床遗传中心共同开设了Alport综合征家庭防控多学科诊疗门诊,旨在为Alport患者提供从遗传咨询、产前诊断到早期精准干预的一站式诊疗服务。新华医院同时也是全市唯一的罕见病全生命周期健康管理综合性医院,可为所有年龄段罕见病患者提供筛查、诊断、治疗、康复、研究等系列医疗服务;在院内还建立了一套完整、规范的罕见病儿科向成人科转诊制度,为全市乃至全国各类罕见病患儿制定个体化过渡计划,确保转诊的无缝链接。Alport综合征家庭防控多学科诊疗门诊预约方式:急诊大楼12楼特需门诊,联系电话:25076950,需提前一周预约。(图片源于网络)
供稿:上海市医学会肾脏病专科分会
执笔:戴选彤 林芙君 蒋更如 上海交通大学医学院附属新华医院肾脏风湿免疫科;上海市罕见病诊治中心
审核:
蒋更如 上海市医学会肾脏病分会主任委员
汪年松 上海市医学会肾脏病分会候任主任委员
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