张文宏，《中华传染病杂志》总编辑，复旦大学附属华山医院感染科与肝病中心主任，主任医师、教授，复旦大学医学院内科学系主任，中国医师协会内科医师分会副会长，中华医学会感染病学分会秘书长，中华预防医学会感染控制分会副主任委员，上海市医学会感染病学分会主任委员。长期从事各种疑难感染性疾病、肝病、耐药细菌性疾病和结核病的诊治。
引证本文：张文宏. 《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》的临床诊治导向[J]. 中华传染病杂志，2019，12（37）：705-706. DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2019.12.001.
《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》近日在中华医学会感染病学分会的会刊——《中华传染病杂志》问世。现对慢性乙型肝炎自然病程分期与临床诊治策略实施对接、实验室检查指标新进展、临床治愈等目标定义更新、抗病毒治疗适应证扩大、特殊人群抗病毒药物方案等多个指南更新要点进行讨论和展望。
2005年，中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会联合制定了中国首部《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。而2019年指南更新已属于第3次更新，每次更新都伴随着本领域的重大进展与诊治策略的新导向。作为中华医学会感染病学分会的会刊，《中华传染病杂志》第一时间刊登了《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[2]，纵观本次指南的颁布，有几大重要的临床诊治进展与治疗导向值得广大临床医师关注。
免疫耐受期在临床上属于慢性HBV携带状态，本质上是无明显炎症坏死和纤维化的HBV感染，在临床上没有活动依据。免疫清除期则为HBeAg阳性CHB，免疫控制期系HBeAg阴性的非活动性HBsAg携带状态，为临床治愈的前期，是实现临床治愈的重要阶段。而再活动期即为HBeAg阴性的CHB。这次指南的制定明确了自然病程分期的临床意义，也为临床更好理解乙型肝炎自然病程分期提供了参考。
自然病程进行分期的临床难点乃是免疫耐受期与免疫清除期的区分，在没有肝穿刺病理诊断的基础上，很难根据已有的病毒学与生物化学指标对两者进行区分，而目前临床上面临的挑战正是因为没有临床活动表现但又进展至肝硬化与肝癌的患者不在少数，临床是否需要对所谓处于免疫耐受期的慢性HBV感染患者进行积极治疗，在当前是一个有争议的论题。由于还缺乏对免疫耐受期患者进行普遍性治疗的循证医学证据，所以还需关注如何规避这些患者的病情进展。将来是否应该与艾滋病患者一样只要检出就治疗呢，还只能在一次次指南的修订中不断接近真理。指南推荐的意见最终需要依靠循证医学证据，而不仅仅是专家的主观推荐。
上一版指南大力推荐的HBsAg定量检测，目前已经在临床中广泛应用，并为临床诊治提供了非常重要的指导。这次新增了抗-HBc抗体定量检测，提示与肝脏组织学炎症坏死程度呈显著正相关；HBV RNA定量检测则提示与核苷类药物停药后复发风险相关；HBV核心相关抗原与聚乙二醇干扰素-α（peginterferon-α，Peg-IFN-α）和核苷（酸）类似物（nucleoside/nucleotide analogues，NAs）抗病毒疗效及停药后复发、预测肝细胞癌发生风险等方面存在相关性。值得肯定的是，在这些指标的研究中，中国团队做出了很大贡献，提供了关键性的循证医学证据。这些指标在国际上也开始被用于新药的临床研究，刚结束的美国肝病学会年会上公布的新药临床研究都开始评价 HBsAg与HBV RNA，将其作为实施临床治愈研究的重要标志[3]。但是，这些新指标目前在临床上还不能做到统一，不同检测方法之间还存在差异，同时还需要临床更多的验证与更为广泛和高级别的循证医学证据。这些检测广泛用于临床还有待时日。
临床治愈与功能性治愈实属同一个概念，在国际上不同场合都有类似的表述。当前国际上更多地使用功能性治愈的概念，我国指南为了有助于临床理解这一概念，倾向于沿用临床治愈的概念。但是就临床治愈的策略而言，目前还乏善可陈，除了我国在国际上贡献比较多的干扰素联合核苷类药物优化治疗策略外，国内外尚无可供临床使用的新型药物与新型治疗方案。
临床治愈作为一个理念，逐渐会成为临床新药与新策略评估的重要标志，在美国肝病学会和欧洲肝病学会发表的关于治疗中获得功能性治愈的治疗终点给出了清晰的定义，下一步国际上和国内可能会普遍采用“治疗6个月后除了检测不到HBV DNA外，HBsAg也持续消失”作为获得功能性治愈的标准。鉴于当前证据的缺乏，该指南仅定义了临床治愈，除干扰素联合核苷类药物的传统治疗方案，尚无新方案的推荐。
国际上总体趋势是放宽抗病毒治疗的适应证。放宽适应证是平衡不治疗的风险与治疗的成本和不良反应而做出的治疗推荐决定。本指南推荐“若ALT持续异常（>正常值上限）且排除其他原因导致的ALT升高，均应考虑开始抗病毒治疗”。这一点与HIV携带者只要检查到病毒阳性即治疗的策略开始接近。这是根据目前的循证医学证据决定的，进行积极治疗有可能进一步降低肝癌的发生率[4-5]，同时也得益于当前我国抗病毒治疗药物大幅度降价，以及长期治疗的安全性已经获得长期不良反应监测数据的支持。除此之外，还存在肝硬化的客观依据，不论ALT和HBeAg的状态如何，只要可监测到HBV DNA，均建议进行积极的抗病毒治疗。对于失代偿期肝硬化者，HBV DNA检测不到但HBsAg阳性，建议采用抗病毒治疗；对于ALT 持续正常（每3个月检查1次，持续12个月），但有肝硬化/肝癌家族史且年龄>30岁者均需要治疗。这些适应证的推荐将大幅度增加需要治疗的患者数[6]。
应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者如何进行筛查并开展规范化的预防性治疗；妊娠与生育后相关的系列问题，如母婴阻断传播、哺乳问题、药物选择与疗程等，均给出了基于循证医学证据的权威解释；儿童患者的治疗时间与药物选择；肾功能损伤患者的药物治疗；HBV和HCV合并感染患者治疗过程中HBV的再激活风险与处理HBV和HIV合并感染患者的方案，以及肝移植患者的抗病毒治疗等。虽然不同的学会均制定自己的治疗共识，但是本指南从循证医学角度而言，是迄今与国际指南最为接轨的一个指南推荐，可作为临床感染科会诊时处理多学科问题的重要推荐。
总之，本次指南的制定是在CHB诊治出现重大进展但尚有待突破的重要关口实施的一次更新，较以往治疗指南已经有较大的更新，但有更多问题还需要在未来予以解决，将来临床重大关注点将会集中在乙型肝炎终末期结局改善相关的治疗药物与策略，而功能性治愈是未来5～10年的重要进展，中国将逐渐在肝病真实世界研究方面获得更多数据，用于评价已上市药物的安全性、疗效和成本效益比，为临床和公共卫生决策提供证据。随着本指南的公布，马上需要关注指南未能包括的新进展了。
[1] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南[J]. 中华传染病杂志，2005，23（6）：421-431.
[2] 中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J]. 中华传染病杂志，2019，37（12）：711-736. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2019.12.003.
[3] Cornberg M, Suk-Fong Lok A, Terrault NA, et al. Guidance for design and endpoints of clinical trials in chronic hepatitis B - Report from the 2019 EASL-AASLD HBV Treatment Endpoints Conference [J]. J Hepatol, 2019 Nov 12. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.11.003.
[4] Choi GH, Kim GA, Choi J, et al. High risk of clinical events in untreated HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with high viral load and no significant ALT elevation[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2019, 50(2):215-226. DOI:10.1111/apt.15311.
[5] Hsu YC, Yip TC, Ho HJ, et al. Development of a scoring system to predict hepatocellular carcinoma in Asians on antivirals for chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 2018, 69(2):278-285. DOI:10.1016/j.jhep.2018.02.032.
[6] Lok AS, McMahon BJ, Brown RS，Jr, et al. Antiviral therapy for chronic hepatitis B viral infection in adults: A systematic review and meta-analysis[J]. Hepatology, 2016, 63(1):284-306. DOI:10.1002/hep.28280.
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