【编者按】 

本文作者朱蕾教授是上海市医学会呼吸病学专科分会委员，也是上海市新型冠状病毒感染肺炎医疗救治高级专家组成员、《上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识》18位执笔专家之一，自疫情暴发以来一直坚守在上海市抗疫一线。本文他从氧疗和呼吸支持技术以及糖皮质激素治疗两大方面，对"上海方案"作了深入解读。

氧疗和机械通气是新型冠状病毒肺炎患者最基本和最重要的呼吸支持手段。各版国家指南皆从战略层面提出指导意见，涉及实际应用和评估的内容极少；国内不同部门提出的多种版本的指南或共识发挥了一定作用，但多存在一定问题，对数量巨大的新型冠状病毒肺炎传染性人群、可疑人群和较多缺乏呼吸支持应用技术的医务人员而言，在可操作性方面存在较大的提升空间。

对于无呼吸困难、无低氧血症或仅有较轻的低氧血症、无需呼吸支持治疗的患者，主要治疗手段是改善机体的代谢和免疫功能，促进机体康复。若患者病情达一定严重程度则需要不同强度的呼吸支持，且要符合疾病高传染性和进展性的特点，也要有合理的评价标准，制定从普通氧疗开始的阶梯性治疗方案和阶段性评价方案，病情好转后及早降低支持强度或撤离呼吸支持，避免治疗副作用和不必要的防护设备、人员等浪费，促进患者及早康复出院。

一、经鼻导管或面罩氧疗

动脉血氧饱和度（SaO2）≥90%可有效满足机体代谢需求，无需氧疗，但新型冠状病毒肺炎患者就诊后绝大多数病情都会进展，且活动后低氧血症更严重，高龄、合并基础疾病者多，患者出现意外的风险增大；而对高传染性疾病防护措施的实施又延迟评估和操作时间，故氧疗适应证应较传统呼吸系统疾病放宽，即静息吸空气条件下SaO2≤93%（与国家指南的重症标准一致）或活动后SaO2＜90%，或氧合指数200~300 mmHg，伴或不伴呼吸窘迫，其中氧合指数的准确性、可操作性差，但与国家标准一致，也与机械通气应用要求一致，故仍推荐。

给氧方法和效果的评价是应用中的重要一环，推荐鼻导管吸氧≤5 L/min，面罩吸氧5~10 L/min。这主要是由吸氧流量与吸氧浓度（FiO2）的关系决定的。鼻导管吸氧1 L/min时约提高FiO2 4%，FiO2提高的极限是40%；而面罩吸氧的最高FiO2是60%，且主要用于经鼻导管氧疗达不到治疗效果的患者。推荐氧疗后SaO2上升至94%~98%，活动后SaO2≥90%；静息时无呼吸窘迫或呼吸窘迫改善。若活动后SaO2＜90%，需控制活动强度，避免大、小便过度屏气。低流量条件下SaO2持续＞98%，宜暂停吸氧，观察SaO2变化，评估病情。治疗效果的最低要求与氧疗标准一致；而最高要求SaO2达98%时考虑更高水平无必要，且患者病情应该明显好转，绝大多数不再需要氧疗而进入康复阶段，有利于及早调整治疗措施，促进患者的康复。

二、经鼻高流量氧疗（HFNC）

HFNC是目前最理想的氧疗方法，应用简单、方便，能充分湿化、温化，FiO2的变化范围最大、且可调（21%~100%），有微弱的通气效应和持续气道正压（CPAP）效应，故主要用于经鼻导管或面罩氧疗1~2 h无效，或治疗过程中低氧血症和/或呼吸窘迫加重，或氧合指数150~200 mmHg的患者。与经鼻导管氧疗相似，适应证的不同要求兼顾病情相对稳定或进展较快或入院时即较重的患者（下同），可操作性强。初始给予较高送气流量和较高FiO2，根据氧合效果和呼吸窘迫情况调节；湿化温度调节以患者舒适为原则。氧疗效果和评价要求同前，即SaO2在94%~98%，活动后SaO2≥90%；呼吸窘迫改善；若活动后SaO2＜90%，需控制活动强度，避免大、小便过度屏气；若较低送气流量和较低FiO2（≤60%）条件下，SaO2持续＞98%，宜改用经鼻导管或面罩氧疗，观察SaO2，评估病情。

三、无创正压通气（NPPV）

与HFNC不同，NPPV有可调的通气压力和呼气末气道正压（PEEP），不仅能提高氧合，且对受损肺的换气功能也有治疗作用；与有创通气相比，应用要求更高，且难以掌控，故推荐适应证为：接受HFNC或经面罩氧疗1~2 h氧合达不到治疗要求、呼吸窘迫无改善，或治疗过程中低氧血症和（或）呼吸窘迫加重，或氧合指数150~200 mmHg。治疗方法是选择双水平气道正压（BiPAP）呼吸机，首选S键[压力支持通气（PSV）]或S/T键[压力支持通气/压力控制通气（PSV/PCV）]，推荐吸氧流量5~10 L/min，呼气相压力（EPAP）从4~6 cmH2O开始逐渐增大，EPAP调节兼顾改善低氧血症和患者依从性，不宜超过10 cmH2O；吸气相压力（IPAP）调节以改善患者呼吸窘迫为原则，高压、低压之差≥4 cmH2O。呼吸窘迫明显或呼吸频率持续＞30次/min，可在密切观察条件下适当应用镇静剂。治疗1~2 h后SaO2 94%~98%，呼吸窘迫改善说明有效。FiO2≤40%，SaO2持续＞98%，说明病情明显改善，宜改用HFNC或经面罩氧疗，观察SaO2，评估病情。

四、有创机械通气

有创机械通气的治疗效果确定，但治疗要求高、不良反应多，故推荐适应证为接受HFNC或NPPV治疗1~2 h氧合达不到治疗要求、呼吸窘迫无改善，或治疗过程中低氧血症和/或呼吸窘迫加重，或氧合指数＜150 mmHg。建议首选经口气管插管，若插管1周或预计超过1周仍不能拔管，宜及早气管切开。从实际情况出发，选择操作者最熟悉的呼吸机和最熟悉、最容易掌握的通气模式。由于绝大多数患者是单纯换气功能障碍，故对于有一定应用经验的操作者，推荐首选定压型通气模式，如压力辅助/控制通气（P-A/C）、定压型同步间歇指令通气+压力支持通气（P-SIMV+PSV）、双相气道正压通气（BIPAP）。首选以小潮气量（4~8 mL/kg理想体重）为核心的保护性通气策略，推荐控制通气时的平台压≤35 mmH2O，有稳定自主吸气触发时≤30 mmH2O；PEEP原则上以改善低氧血症，且不明显升高平台压为原则，一般在10 cmH2O左右，不宜≥15 cmH2O。病情明显好转后逐渐转为自主性通气模式，如PSV。为更好在实践过程中提高应用呼吸机的水平，减轻或避免其不良反应，应在实践中注意学会细节的准确把控：（1）准确表达模式和对应的参数；（2）掌握辅助参数，如吸气或呼气压力坡度、流量形态和大小、送气和屏气时间等；（3）明确设置参数和实际变化参数；（4）模式合用时注意区分各自对应的参数；（5）明确实际设置参数图和基本波形图的意义。镇静-肌松剂的应用是必要的，但也注意避免或减轻其不良反应：首选镇静，按需应用肌松剂。初始上机时，充分抑制自主呼吸；病情稳定后应降低剂量，逐渐出现稳定的自主吸气触发或适当唤醒；直至完全停药。人机对抗是发生机械通气相关肺损伤、负压性肺水肿、氧耗量增大等问题，进而加重病情的最常见人为因素，尤其是好转期患者，肺水肿减轻，但肺实质未修复，更容易导致气胸，故应正确预判，妥善处理，避免符合撤机指征时长时间通气或改为无创通气进行”所谓的康复治疗”。

若保护性通气后氧合改善不明显，且仍处于急性期阶段，可实施肺开放通气，并评估疗效；若有效，可根据需要多次实施肺开放。也可实施俯卧位通气，并评估疗效。由于新型冠状病毒肺炎主要为肺实质病变，故PEEP≤5 mmH2O、FiO2≤40%说明已符合或基本符合撤机条件，宜评估后及早撤机；若有其他心、肺、脑合并症或并发症，宜进一步评估后撤机。若符合撤机条件，患者能有效咳痰，精神状态基本稳定，宜及早拔管；若有其他并发症或合并症，宜进一步评估后拔管。在有创机械通气后仍持续需要高浓度氧疗或并发重症心功能损害，无明显禁忌证、且有应用条件者应及早启用体外膜氧合（ECMO）。

五、经鼻高流量氧疗或无创通气的过渡措施

在缺乏设备或应用技术的情况下，可将通气面罩（很容易获取）松散固定在面部；将氧气流量导管经面罩弯曲连接管放置于面罩内部，并用胶布固定；也可接两路供氧，推荐氧流量10~20 L/min，FiO2可提高至80%以上。该操作简单、方便，患者依从性高，可作为重要的过渡措施或暂时的替代手段。评估方法与HFNC相似。

不同强度呼吸支持技术的应用指征、方法和评估手段的完善有效提高了实用性和可操作性，避免或减轻长时间过度呼吸支持的副作用，显著降低医疗成本，促进患者尽早进入康复阶段；也明确了实践中医务人员提高应用水平的目标、方向和措施。

关于糖皮质激素在病毒性肺炎，包括新型冠状病毒肺炎的应用始终存在巨大争议，否定声音占绝对上风，但实际临床应用则非常多见，国家《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》同意有条件应用，具体为”对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，酌情短期内（3~5日）使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1~2 mg/kg/日，应当注意较大剂量糖皮质激素由于免疫抑制作用，会延缓对冠状病毒的清除”。给出的答案非常有限，疾病发生、发展过程中的多数问题也未解决，以平均体重60 kg计算，2 mg/kg/日相当于甲泼尼龙120 mg，若体重为80 kg则为160 mg，是临床应用的标准大剂量；若给予1 mg/kg/日，则为1倍的剂量差别，非常巨大。从SARS开始，历经多次疫情的考验和某些病例对照研究，糖皮质激素在病毒性肺炎中的应用仍然是一个无解的问题，单纯说”用”或”不用”实际上是一个伪命题，若无充分生理学分析基础上的分层设计，可能永远无解。本文从糖皮质激素效应特点和疾病不同阶段的特点进行分析。

一、糖皮质激素的效应

与绝大多数药物有相对单一的靶点和作用不同，糖皮质激素有广泛生理学和药理学效应，以此为基础评价其全身应用才是合适的。

1. 糖皮质激素的生理学效应  首先糖皮质激素是维持生命和脏器功能的基本物质，在应激状态下是调节机体脏器功能和代谢活动的最重要内分泌激素，糖皮质激素绝对或相对缺乏将导致一系列器官功能、代谢障碍和内环境紊乱，称为肾上腺功能不全或危象，需激素替代或补充治疗。

2. 糖皮质激素的药理学作用  主要是抗炎作用，大剂量短期应用或非大剂量长期应用或不合适的小剂量应用（长效激素的应用或短、中效激素的非晨间应用）将会出现一系列不良反应，短时间、大剂量应用将出现血糖升高、淋巴细胞下降和/或功能抑制、胃酸分泌增多；大、中剂量应用3~5天将出现水、盐代谢的显著变化。这些作用的可逆度很高，停药后将很快恢复。大剂量或中等剂量的更长时间应用将可能出现骨质疏松，免疫功能的明显抑制，机体代谢变化和向心性肥胖；2周以上的应用，包括小剂量不正规应用，如中效激素-泼尼松的夜间应用，或长效激素如地塞米松的应用，将对下丘脑-垂体-皮质轴产生影响，停药过快容易发生肾上腺危象，需调整激素用法，逐渐减量后停用。

二、新型冠状病毒肺炎的基本特点

随着活体标本、多点尸体穿刺结果和尸检结果的陆续报道（例数和结果有限，仅能反映部分危重症患者的部分特点），通过与作者的直接交流分析，结合大样本的临床分析和临床实践，对新型冠状病毒肺炎的基本病理和病理生理特点及其与治疗原则关系的分析如下。

（一）新型冠状病毒肺炎的病理和病理生理特点

1. 急性期的病理特点与治疗  新型冠状病毒肺炎符合一般病毒性炎症的特点，与SARS基本相似，主要表现为急性间质性炎症，即急性炎症细胞浸润，伴肺泡上皮细胞损伤。急性重症患者符合典型急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的特点：①肺实质嗜中性粒细胞、巨噬细胞浸润，淋巴细胞被过度激活；②肺泡上皮，主要是Ⅱ型上皮细胞的损伤，焦亡发挥重要作用，呈脱屑样肺炎变化；③肺泡毛细血管膜损伤，肺血管通透性增加，肺泡和肺间质充满富含蛋白质的肺水肿液（表现为黏液性），肺泡内透明膜形成；④小气道可有急性炎症改变，与肺实质相似，但较轻；⑤全身性炎症反应和相应器官、组织变化；⑥病毒转阴缓慢。这些变化提示有应用或较大剂量应用糖皮质激素的指征，但可能延缓病毒的清除和导致病情反复。有应用血液净化的指征，但仅能清除部分已产生的炎症介质，不能抑制炎症介质的产生，效应时间有限，需长时间或反复应用；很多情况下缺乏应用条件。有应用非激素抗炎物质，包括多种中西药物的指征，但总体效果皆有限；超大剂量应用的不良反应则难以把控，且常需大量液体，特别是晶体液在短时间内进入血液循环，更容易导致较多问题。针对重要炎症介质的单克隆抗体有应用的指征，比如白介素（IL）-6抗体。但由于参与炎症反应环节众多、过程复杂，实际效果有限。对IL-6抗体的初步应用显示，应用后血液IL-6水平长时间显著升高，相应抗体在血液循环也可能长时间存在，两者的不良反应难以评估和把控。

2. 急性期危重症患者的主要病理生理学特点与呼吸支持  ①肺内静动脉血分流，伴通气血流比例（V ̇/Q ̇）失调和弥散功能障碍，导致顽固性低氧血症。②肺弹性阻力显著增大，伴黏性阻力和惯性阻力增大；气道阻力相对正常。故需要以氧疗和机械通气为核心的呼吸支持技术，部分需要体外膜氧合（ECMO）。

3. 慢性期变化与治疗  患者出现细胞增生和纤维组织增生，也有较明显的炎症细胞浸润，容易出现肺微循环血栓形成；常继发气管、支气管、肺实质的细菌、真菌感染，因此在该期也有应用激素的指征，但可能诱发或加重继发感染。

大体尸检报告提到的气道、肺泡的黏性渗出物广受关注。由于小气道、肺泡缺乏黏液腺和黏液细胞，可能主要是血浆蛋白大量渗出与纤维素交织作用的结果，也有应用激素的指征；而左、右支气管白色泡沫状黏液、胶冻状黏液则可能是肺泡内渗出液、漏出液和继发感染等综合作用的结果（该类变化的解读有较多问题，另述）。

三、糖皮质激素应用的节点和方法

1. 轻症患者  由于新型冠状病毒肺炎缺乏特异性治疗手段，适当炎症反应是清除病原体的重要途径，应给予充分保护，禁用糖皮质激素。

2. 轻症向重症、重症向危重症的可能转化  炎症反应剧烈或失控或所谓的”炎症风暴”是病情加重、转化的主要因素，是糖皮质激素应用的合适指征，即使病毒清除有所延迟，也值得应用；否则一旦进入危重症，将极大可能复出巨大代价。不建议采用国家指南推荐的剂量。原则上一次应用能发挥有效抗炎作用，且抗炎作用能持续24 h，故建议60 kg成人用甲泼尼龙20 mg，q12~q8 h，首剂可加倍；也可用其他糖皮质激素，主要是地塞米松5 mg，q12 h，该剂量与甲泼尼龙的抗炎作用相当。具体剂量可根据体重增减。若数小时至十数小时后热退或体温明显下降，C-反应蛋白（CRP）降低，提示抗炎作用有效；气急症状、氧合改善较慢，一般需12~24小时；影像学变化缓慢，不推荐作为评价疗效的主要依据。建议连用3天；若有效，且淋巴细胞下降不明显或短暂下降后恢复，可原剂量或减半剂量继续用2~3天；否则及早停药。该类患者由于剧烈的肺局部和全身炎症反应，继发感染的机会微乎其微，不建议加用细菌或抗真菌药物预防。由于儿童皆表现为轻症，无应用糖皮质激素的指征。

3. 急性加重期的危重症患者  若患者需给予高强度的通气支持，吸入气氧浓度（FiO2）持续在80%以上，或ECMO用至极限或接近极限的水平，两者的不良反应已成为影响治疗效果和预后的重要矛盾；应用糖皮质激素抑制失控的炎症反应和紊乱的免疫反应必然成为主要手段之一，需要的激素量增大，建议甲泼尼龙40~80 mg，q8 h或相当抗炎活性的其他激素，首剂加倍，连用3天；若有效，且淋巴细胞下降不明显或短暂下降后恢复，可减半剂量继续用2~3天。由于病程延长，机体额外导管增多，故该类患者应适当注意继发感染的监测。

4. 迁延期危重症患者  该类患者炎症细胞和炎症因子的作用仍存在，但组织增生已成为主要问题。此时应注意鉴别是否存在气道或肺血管问题（包括微循环功能障碍和肺栓塞）；事实上若充分掌握呼吸生理知识，鉴别并不困难。若需给予高强度的通气支持或ECMO支持，其不良反应将成为影响治疗效果和预后的主要矛盾之一；应用糖皮质激素适当抑制炎症反应和组织增生也成为必然手段之一。由于炎症反应减弱，需要的激素量下降，建议甲泼尼龙20~40 mg，q8 h，连用3~6天。疗效评价同前，但由于患者的炎症反应较弱，而糖皮质激素对组织增生的效应较慢，故疗效评价应更严格和谨慎。该类患者应加强继发感染的监测和防控。

5. 缓解期患者

（1）绝大部分患者  患者进入缓解期后，病情明显好转，病原体清除，炎症反应消退，肺内渗出性病灶吸收。应激反应缓解，合成代谢增强，免疫功能逐渐恢复，加强营养支持和康复锻炼成为主要治疗手段，禁用糖皮质激素治疗。

（2）特殊患者  由于是间质性炎症，存在Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮的破坏，部分患者有明显的增生性改变，发生广泛肺纤维化的可能性极大，将严重影响患者的生命质量，糖皮质激素是有效的防治药物。由于原发感染因素清除，小剂量糖皮质激素即可，建议泼尼松10~20 mg或甲泼尼龙8~16 mg，qd，1周停药或减量，一般不超过2周。主要观察患者呼吸困难和活动能力、氧合的变化，评价疗效。

6. 糖皮质激素的补充治疗  有两个阶段，一是急性期，患者处于应激反应，皮质醇浓度应该相应升高，以适应机体需要，但少部分患者不能升高，主要见于高龄老人、一般情况较差或曾因基础疾病长期应用糖皮质激素的患者；一是病程较长的恢复期患者，机体常处于衰竭状态，皮质醇水平下降。患者主要表现精神差、淡漠，循环功能不稳定，容易出现内环境紊乱；血皮质醇浓度降低或不能相应升高，节律性变差。建议用短效、符合机体生理学特点的可的松或氢化可的松口服或鼻饲。由于两者皆经常缺药，多选择作用时间较短的泼尼松、泼尼松龙5 mg qd或甲泼尼龙片4 mg qd，基本不影响垂体功能。待患者情况稳定后，用量减半，直至停药。注意观察患者的精神状态、血压，以及血、尿电解质和血皮质醇浓度的变化

四、短时间糖皮质激素应用的主要不良反应和处理对策

除上述不同阶段的主要问题外，还需注意以下问题。

1. 消化道出血  在急性危重症患者，主要是炎症反应、应激反应等导致消化道缺血和出血；大、中剂量糖皮质激素应用，胃酸分泌增加，对胃出血可能有一定作用，适当应用质子泵抑制剂，如奥美拉唑等抑制胃酸即可，小剂量糖皮质激素无需应用。

2. 水、电解质紊乱和血压升高  大、中剂量糖皮质激素应用容易出现钠、水潴留，血钾降低；但糖皮质激素作用缓慢，一般在3~5日达高峰，故在较大剂量、短期应用的患者以预防为主，结合患者的基础情况、体液状态等调整。

3. 高血糖  是糖皮质激素发挥较快的效应，加之应激反应导致的反应性高血糖或糖尿病加重，是需重视的主要不良反应，还应注意治疗过程中血糖升高、降低引起的血钾变化，故需重视血糖和电解质的同步检查，并及早给予相应治疗。降糖药以普通胰岛素为主，建议单独静脉通路用药。

4. 精神异常  ICU患者，特别是应用镇静-肌松剂的患者停药后容易出现精神异常，加之对疾病、家族成员的焦虑，应用糖皮质激素后更容易出现。宜及早给予心理干预和适当药物治疗。强调以躁动为主的患者，极少有皮质醇缺乏，避免糖皮质激素的补充治疗。

五、应用激素时炎症指标和免疫指标的综合评价

炎症介质包括急性反应指标和慢性反应指标，前者主要包括CRP、中性粒细胞、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6等；后者主要有红细胞沉降率（ESR）。免疫功能指标包括淋巴细胞、淋巴细胞分类（主要是CD4）。前文已有阐述，强调糖皮质激素应用过程中，急性炎症指标迅速下降（中性粒细胞升高是糖皮质激素作用的结果，不能反映炎症加重），慢性炎症指标缓慢下降，临床症状好转，氧合改善，淋巴细胞无下降或短暂下降后恢复，提示治疗有效，免疫抑制作用有限，可继续应用，必要时适当延长应用的时间；否则需及时停用。

六、小结

糖皮质激素在新型冠状病毒肺炎的应用不能单纯用是、否判断，应结合病理和病理生理学的变化特点和病原微生物的效应特点，总体要求严格控制激素应用，但在关键节点上短疗程应用，应用剂量应结合病情特点，并有效果评价的指征和防控不良反应的对策。