【编者按】 

瞿洪平教授和李颖川教授都是上海市新型冠状病毒感染肺炎医疗救治专家组成员，也是《上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识》18位执笔专家团队成员，作为重症医学领域专家，他们又是ICU患者的保护使者。今天，他们分别从特殊工作环境下新型冠状病毒肺炎危重患者的救治和重症患者糖皮质激素的应用两个方面，分享心得体会。

武汉新型冠状病毒肺炎疫情暴发早期，感染患者数量迅速上升，专业医护救治工作承受重压。同时，临床对新型冠状病毒肺炎轻型向重型和危重型转变认识不足，缺乏规范的肺炎和继发脏器功能障碍的诊治方案。广大重症医学从业人员临危受命，担当全国危重患者救治战役的主力军，又一次直面严峻考验。他们克服医疗场地和资源紧缺等诸多困难，在各地因地制宜开展有效的救治工作，受到全社会的高度关注和赞扬。

重症医学在以往突发公共事件中已经积累了宝贵的实战经验，逐渐形成较成熟的危重患者救治流程和诊治方案。但是，在这次新型冠状病毒肺炎救治过程中，一线医护人员深刻体会到危重患者的处置还是遇到新的困难。新型冠状病毒传播性强，病变发展快速、诡异和多变，疫情发展规模也无法预测，临床医师在诊疗中既要治“怪病”又要严格做好自身防护。因此，适应不断变化的特殊工作环境是提高危重患者救治成功率的重要保障。笔者就这次在上海公共卫生临床中心参与新型冠状病毒危重患者救治中的一些个人体会，与大家分享并供参考。

重症医学的专业特点是通过快速、连续、精准的集束化生命体征监测和支持手段救治危重患者，是抢救危重患者的“精锐部队”。而在救治新型冠状病毒肺炎重危患者的过程中，这支特殊部队也面临了许多新困难。

1. 工作环境和流程的特殊性：各地在这次救治工作中主要采取“集中收治，分层管理”模式，ICU是收治危重患者的最后防线，也是重症医学的主战场。但是，病房内所有工作必须严格遵守三级防护流程，医护进舱一般需要10~20分钟穿戴防护等准备工作，并需要分批进入，且限制每次进驻人数，这是开展所有救治工作的前提和基本保障。快节奏、批量重症新型冠状病毒患者转诊，病房内时常发生突发危及患者生命等紧急情况，以及相关人员和设备调动的时效性等因素，均给救治过程的顺利、有序开展带来新的严峻挑战。

2. 医护人员工作安排的特殊性：为保障医患安全和医疗质量，对承担高强度工作的ICU医护人员需要定期轮岗修整，隔离周期需要14天，导致医护人员储备严重不足；而在岗人员每天需要多次换班，单次工作持续时间一般不超过6小时，导致病情交接频率增加，不利于重危患者病情交接的连续性、客观性和精准性，稍有纰漏严重影响救治效果。

3. 重症患者诊治方法和流程的特殊性：医护人员在工作期间都必须穿戴密闭防护装备并按流程需要进行反复消毒操作，容易导致医护人员体力消耗增加、工作视线受限、操作精度降低、思维反应迟缓、心理焦虑紧张，明显降低医护工作效率、病情判断能力和治疗成功率。其次，相关诊疗辅助设备应用受到明显限制。一些简便易行的传统基础检查方法，如胸和腹部各项听诊无法有效实施；有些精准诊疗技术，常常因为有创、容易播散患者体液，而无法快速、有效实施。由于专用诊疗设备缺乏、患者转运风险及标本潜在病毒传播风险，严重妨碍精细影像学、检验学等辅助检查和精准治疗。另外，危重患者救治注重集束化方案，需要医护集团式床旁合作进行连续监测和治疗。由于特殊封闭环境的限制，被迫采用舱内医护主治为主，舱外医师通过视频指导为辅的特殊诊疗模式。这对医护单兵救治和应急反应能力、团队配合能力提出更高要求。特别是在重危患者病情急剧恶化，无法短时间召集援助团队入舱时，需要舱内医护提前预判和快速应对，最大限度实施紧急生命支持手段以挽救患者生命。

重症医学是迅速发展的年轻学科，经受了多次重大公共卫生事件考验。这次抗击新型冠状病毒肺炎疫情，重症从业人员再次担当起救治危重患者的主力军，向世人展示了学科的救治能力。重症医学通过不断总结公共卫生事件处置经验，根据不同救治环境、形势变化，建立相适应的完善救治体系和管理模式，学科的救治水平和效率必将再上新的高度。

国家卫生健康委员会近日发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》（简称《诊疗方案》）、中华医学会重症医学分会发布的《重症新型冠状病毒肺炎管理专家推荐意见》（简称《推荐意见》）、上海市新型冠状病毒病临床救治专家组制定的《上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识》（简称《上海专家共识》）中，均将新型冠状病毒肺炎重型定义为：确诊新型冠状病毒肺炎并符合下列任何一条，①呼吸窘迫，呼吸频率（RR）≥30次/分；②静息状态下，指氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压（PaO₂）/吸氧浓度（FiO₂）≤300 mmHg；危重型定义为：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气（使用无创或有创呼吸机）；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。但是，《推荐意见》和《上海专家共识》在重型定义中增加：肺部影像学显示24～48小时内病灶明显进展＞50%者按重型管理；《推荐意见》中还指出：由于重症新型冠状病毒肺炎患者的病情进展通常较为迅速，可统一将“重型”“危重型”划为重症型，有利于医护人员提高对这类人群的警惕性，在重症进展早期，集中优势力量与资源进行救治。这些意见表明临床诊治过程中如何早期识别重症新型冠状病毒肺炎，并避免向危重型发展极为关键。然而，新型冠状病毒肺炎作为一种新的威胁患者生命的传染性肺炎，临床医疗和科研人员均对重症新型冠状病毒肺炎的病理生理进程缺乏明确认识，诊治经验也在不断积累之中，因此临床上多按照以往救治SARS、流感病毒肺炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等疾病的常规进行治疗，包括氧疗、呼吸辅助治疗、体外生命支持、感染控制、营养支持等，但是缺乏治疗效果确切的药物（包括抗病毒药物），其中糖皮质激素的使用在临床上存在争议。

1. 重症病毒性肺炎应用糖皮质激素的临床争议

ARDS急性期肺泡损伤伴随有大量炎症细胞浸润、巨噬细胞活化并释放大量炎症介质、早期出现肺泡上皮间质转化启动纤维化进程是患者应用糖皮质激素辅助治疗的病理生理基础。糖皮质激素因其调节炎症反应并减缓纤维化进程，在ARDS患者的救治中具有潜在优势。然而，以往基于SARS或流感重症肺炎的临床研究结果对应用糖皮质激素能否改善患者预后的结果并不一致。一项有关重症H7N9流感病毒肺炎的临床观察性研究结果显示，应用糖皮质激素（等效甲泼尼龙80 mg/天；四分位区间，40～120 mg/天）治疗7天明显增加患者的60天死亡率，而且大剂量糖皮质激素（等效甲泼尼龙＞150 mg/天）显著增加患者30天和60天死亡率并延迟病毒清除时间。在309例重症中东呼吸窘迫综合征（MERS）患者中，应用糖皮质激素治疗的患者ICU死亡率和住院死亡率明显增加，90天死亡率和未用激素患者没有显著差异，但是延长了病毒清除时间。一项纳入1846例重症流感肺炎患者的倾向得分匹配研究结果显示，联合应用糖皮质激素（等效甲泼尼龙80 mg/天；四分位区间，60～120 mg/天）治疗与患者ICU死亡率升高相关^[6]。在小样本（78例）SARS重症患者的回顾性分析结果显示，糖皮质激素应用可增加患者入ICU或死亡率20.7倍。研究也显示早期应用糖皮质激素治疗增加患者血浆病毒载量，延长病毒清除时间。因此，学者们认为重症新型冠状病毒肺炎应用糖皮质激素治疗并不能从中获益，反而可能有害；然而，上述这些研究多为观察性或回顾性研究，存在选择偏倚和混杂因素，得出糖皮质激素治疗存在危害这一结论的证据不足。对较大样本（401例）SARS患者的回顾性分析结果表明，联合应用糖皮质激素治疗并未使患者获益，但是在重症患者（152例）中应用糖皮质激素[甲泼尼龙（133.5±102.3）mg/天）]可缩短住院天数和降低患者全因死亡率。一项纳入2141例H1N1流感病毒肺炎患者的前瞻性队列研究结果显示，低到中等剂量的糖皮质激素（等效甲泼尼龙25～150 mg/天）可以降低氧合指数低于300 mmHg患者的死亡率。此外，一项系统综述表明，重症社区获得性肺炎患者应用糖皮质激素治疗能够降低死亡率，缩短机械通气时长，并有助于预防ARDS的发生^[11]。

2. 新冠肺炎应用糖皮质激素的临床现状

《诊疗方案》中对有限的尸体解剖和穿刺组织病理的总结描述显示，肺泡腔内见浆液、纤维蛋白性渗出物及透明膜形成，渗出细胞主要为单核和巨噬细胞；肺泡间隔充血水肿、可见单核细胞及淋巴细胞浸润；心肌细胞可见变性、坏死，间质内可见淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞浸润；肝细胞变性、灶性坏死伴中性粒细胞浸润。这些病理结果均提示重症新型冠状病毒肺炎患者机体内可能发生严重的炎症反应甚至“炎症风暴”，糖皮质激素的应用可能抑制炎症反应，减轻脏器损伤。钟南山院士团队回顾性分析1099例新型冠状病毒肺炎患者的资料后发现，5%的重症患者入住ICU治疗，总体死亡率1.4%，但是重症患者住院死亡率高达8.1%，且使用激素的比例显著高于非重症患者（44.5%比13.7%）。另一项针对重症新型冠状病毒肺炎患者的观察性研究结果表明，28天死亡率高达61.5%，死亡患者较存活患者更多发生ARDS（81%比45%），58%的患者应用糖皮质激素联合治疗，而存活患者较死亡患者应用糖皮质激素的比例更高（70%比50%）。一项回顾性分析138例新型冠状病毒肺炎患者的研究显示，36例（26.1%）重症患者的死亡率为16.6%，重症患者联合糖皮质激素治疗的比例明显高于非重症患者（72.2% 比35.3%）。由此看见，临床医生对于重症新型冠状病毒肺炎患者更多倾向于使用糖皮质激素。《诊疗方案》《推荐意见》及《上海专家共识》均建议谨慎使用或不推荐常规使用糖皮质激素，对于呼吸困难急性加重、氧合指标进行性恶化、胸部影像学快速进展的患者酌情短期内（3～5天）使用糖皮质激素（等效甲泼尼龙1～2 mg/kg体重/天，或40～80 mg/天），应当注意较大剂量糖皮质激素由于免疫抑制作用，会延缓病毒清除。

3. 重症新型冠状病毒肺炎救治中应用糖皮质激素的体会

笔者带领本院重症医学科团队在上海市公共卫生临床中心重症监护隔离病房参与救治重症新型冠状病毒肺炎患者，包括需要机械通气支持、连续血液净化甚至体外膜肺氧合支持的极危重患者。在救治过程中也面临着是否联合应用糖皮质激素以及应用剂量和时间的问题。下文中将结合本次临床诊疗实际情况、以往的ARDS药物治疗方案、文献证据等对糖皮质激素在重症新型冠状病毒肺炎中的应用体会作初步总结。

重症新型冠状病毒肺炎患者往往病情突然加重且低氧血症进展迅速，即使及时应用无创或有创呼吸辅助支持治疗，患者的呼吸窘迫及缺氧表现也很难快速得到改善。这时候就要考虑应用药物进行综合治疗，除应用合适的镇静镇痛药物降低氧耗以适应氧供不足状态，还需要抉择是否应用糖皮质激素及其应用剂量。1例62岁女性患者起病3天病情急剧加重，给予高流量氧疗改善氧合，但是患者的低氧血症在10小时内迅速恶化，氧合指数由200 mmHg左右持续下降至60 mmHg左右，在60 L流量及FiO₂=0.9的情况下勉强维持SpO₂在90%左右，心率增快伴血压升高，氧耗明显增加。在这种情况下，除改为无创面罩机械通气支持并适当予镇痛镇静外，静脉给予甲泼尼龙40 mg q12 h，同时应用抗生素覆盖可能病原菌尤其是真菌，24～48小时后患者的症状明显缓解，氧合指数也上升到150～180 mmHg，而本已经下降到0.35×10⁹/L左右的淋巴细胞计数，以及下降到100 cell/ul左右的CD4+T细胞计数也仅略有减少。甲泼尼龙80 mg/天应用5天后改为40 mg/天，3天后停用，患者在入ICU抢救12天后转出监护病房，目前已经出院。1例老年男性危重症患者，在气管切开呼吸机支持情况下持续恶化，遂进行紧急ECMO生命支持。患者在病情一度稳定的情况下，突发血流动力学不稳定，肺顺应性进一步下降，胸片提示双肺渗出加剧，在ECMO 4.5 L流量情况下也仅能维持SpO₂ 85%～88%，由于患者持续念珠菌血症且应用两性霉素B亦控制不佳，考虑病情急剧恶化是由感染（包括真菌、G-杆菌、G+球菌混合感染）加重导致的脓毒性休克引起的还是由新型冠状病毒肺炎情况加重引起的。我们在调整镇痛镇静药物并加用肌松药物降低氧耗的同时给予加强抗感染治疗（加用泊沙康唑、美罗培南），在此基础上仍然给予甲泼尼龙40 mg q12 h静脉注射，3天后改为40 mg qd，2天后停用。在病情恶化当天随后的辅助检查发现，患者的IL-6由735 pg/mL明显上升至4212 pg/mL，淋巴细胞计数由2.83×10⁹/L下降至0.94×10⁹/L，救治24～48小时后患者的生命体征趋于稳定，SpO₂维持在95%左右，IL-6下降至289 pg/mL，淋巴细胞计数下

降至0.45×10⁹/L左右，CD4+T细胞计数由429 cell/ul下降到227 cell/ul，呈明显下降趋势，同时血培养念珠菌仍持续阳性，粪便新型冠状病毒核酸检测复阳且后续几日持续强阳性。也有个别患者病情急剧恶化，肺部渗出严重且全身水肿明显伴腹腔压升增高，使用大剂量甲泼尼龙0.5 g，第2日继之240 mg，患者病情危重状态在48小时后明显缓解，但是出现淋巴细胞严重减少并继发真菌血症，使后续治疗棘手。

因此，我们目前临床诊治重症新型冠状病毒肺炎过程中基本遵循《上海专家共识》中对糖皮质激素使用的意见、剂量及时间，临床也观察到有一定的短期疗效，但能否改善长期预后则需进一步观察研究。另外值得关注的是，重症新型冠状病毒肺炎患者虽然可能发生炎症过激，但是往往细胞免疫严重受损（淋巴细胞及CD4+T细胞计数明显减少），应用糖皮质激素可能会进一步抑制细胞免疫并延缓病毒清除，需要密切注意真菌感染的可能，做好相关培养，危重患者可以考虑预防性应用抗真菌药物以避免发生严重侵袭性真菌感染。

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