DOI：10.3760/cma.j.cn311365-20200818-00758

抗菌药物的合理使用能有效改善各种感染性疾病的临床结局｡与此同时，抗菌药物应用不当可能会导致细菌耐药性增加､耐药菌在临床活动中传播和扩散，以及发生获得性健康保健相关感染等情况，特别是多重耐药菌引起的感染，患者不仅病死率较高，而且其住院时间延长，用于感染诊断和治疗的费用增加，发生抗菌药物不良反应的风险也增加，并可能成为获得性感染的传播源^[1]｡因此，在卫生健康保健感染控制过程中需重视抗菌药物的临床应用管理｡

一、抗菌药物临床应用管理的现状与挑战

（一）仍然存在抗菌药物临床不合理使用的现象

2011年以来，在全国开展抗菌药物合理使用行动之后，三级医院过度使用抗菌药物的状况有所改善^[2]｡我国住院患者抗菌药物使用率从2010年的67.3%下降至2017年的36.9%^[3]｡但是基层医疗机构和县级医院的抗菌药物合理使用进展较慢｡有系统综述指出，农村地区抗菌药物的不合理使用比城市地区更为严重，基层医疗机构抗菌药物的不合理使用比二级和三级医院更为严重^[4]｡同时，即使在治理抗菌药物临床不合理使用取得较好成果的三级医院也存在反复现象｡

（二）日益严峻的细菌耐药情况

以革兰阴性杆菌为代表的多重耐药菌的检出率呈快速上升趋势，为临床抗感染治疗带来巨大挑战｡2018年的中国细菌耐药监测网（China Antimicrobial Surveillance Network，CHINET）结果显示，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005年的3.0%和2.9%上升至2018年的25.0%和26.3%，耐药率上升幅度超过8倍^[5]｡碳青霉烯类药物被认为是治疗耐药革兰阴性菌感染的最后一道防线，然而碳青霉烯类耐药菌株尤其是肺炎克雷伯菌､铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的检出率快速上升｡肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率大于20%，铜绿假单胞菌和不动杆菌属对亚胺培南的耐药率已分别接近30.7%和73.2%^[5]｡

（三）对多重耐药应对能力的缺乏

2016年，我国推行《遏制细菌耐药国家行动计划（2016—2020年）》，从政府层面自上而下建立了抗菌药物管理制度体系､组织体系和协同机制^[6]，但临床实践与国家政策指南之间还存在明显差距｡临床医师用药水平整体不高，医疗机构微生物检验和质控不够快速､严谨，临床药师人才数量不足且分布不均等问题仍未获得有效解决｡研究显示，临床医师更注重治疗而非诊断，缺乏进行微生物检测的动力，住院感染患者的细菌学检查比例仅在20%左右^[7]｡在选择抗菌药物时更倾向于使用头孢菌素和氟喹诺酮类抗菌药物，新药及联合用药的比例也很高^[8]｡

（四）新型冠状病毒肺炎（COVID-19）对抗菌药物临床应用的影响

在COVID-19的诊疗过程中，尽管国家发布的诊疗方案明确指出应“避免不恰当使用抗菌药物，尤其是广谱抗菌药物”^[9]，但在疫情流行期间患者也可能出现其他感染如尿路感染､腹腔感染等，应在鉴别诊断中加以考虑（尤其是老年人），并参考已有的指南进行管理，这给传染病诊治和感染控制带来了新的挑战^[10]｡

值得关注的是，全面分析与抗菌药物临床应用相关的获得性感染，特别是医疗机构内感染及其聚集､流行和暴发案例的原因，发现除与上述由抗菌药物自身作用机制､临床应用选择不合理等因素高度相关外，还与虽然药物选择正确但用药行为（如给药时间､途径､剂量等）和用药操作（如安全注射等）执业行为不合理､不规范密切相关｡

二、抗菌药物的临床应用与管理

（一）抗菌药物优化管理计划

《美国感染病协会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）和美国卫生保健流行病学学会（Society for Healthcare Epidemiology of America，SHEA）实施抗菌药物管理计划指南》推荐实施抗菌药物优化（antimicrobial stewardship，AMS）计划，能改善患者结局，减少医院感染等负性事件的发生，并优化医疗资源的配置^[11]｡根据我国的医疗实践，AMS可通过行政推动､感染控制介导，打造由临床医师､临床检验人员和临床药事人员为核心构成的三大专业支撑力量，依靠信息化手段，实现临床治疗和感染预防的最佳效果｡

1.临床医师：抗菌药物合理应用的基本原则是基于临床症状与病原学检验结果，尽早开展目标性治疗，结合药物的药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）/药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）特点选择合适的抗菌药物，优先选择窄谱､高效､价廉的抗菌药物，避免无指征联合用药和局部用药，尽量减少不必要的静脉输注抗菌药物，将抗菌药物治疗时间缩短至最短疗程^[1，11]｡

同时，使用预授权和（或）处方预审及反馈干预也是美国IDSA和SHEA强烈推荐的一项重要措施｡研究结果显示，预授权可降低抗菌药物的使用率和耐药性，尤其是革兰阴性菌的耐药性^[12-14]，并且预授权制度对患者而言未显示出任何不良反应^[12]｡高效地实施预授权､处方预审等制度需要医院管理者的支持，受训良好的专业人员，以及与临床医师的不断沟通｡

在此需强调的是，就我国实际情况而言，临床医师在AMS计划实施过程中的主导作用还体现在引导和指挥其所带领的诊疗团队成员或临床合作者（主要是临床护师和提供诊疗辅助操作人员）共同做好抗菌药物临床应用相关获得性感染风险的评估与防控策略措施的执行和落实上，良好的医护､医辅合作对有效预防和控制因用药行为､用药操作不规范而导致的感染至关重要｡

2.微生物检验：送检标本的质量对临床微生物检测结果是否准确具有决定性作用，标本采集者要准确掌握采集时机､部位､方法､数量，并严格控制标本在转运､接收､保存中的质量控制^[15]｡以血培养的送检为例，血液标本应在患者使用抗菌药物前采集，但临床上常忽视抗菌药物的使用情况，导致患者体内药物浓度很高，血流中的细菌受到抗菌药物的抑制作用而难以生长，出现培养结果的假阴性^[16]｡

目前，我国医疗机构微生物检验能力整体不足，资源配置与业务发展也不平衡｡对于无微生物实验室的医疗卫生机构如家庭保健､长期护理机构､基层医疗机构等，可以采用合约形式，委托其他机构微生物实验室提供药物敏感试验数据，或借助公共网络信息平台获取区域性的耐药监测数据｡对于微生物检验能力较强的医疗机构，可采用美国及欧洲CDC推荐的全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）技术，准确识别院内感染耐药菌的暴发流行，提供传播动力学信息，开展有针对性的医院感染控制^[17]｡研究显示，WGS可帮助感染防控工作者鉴别发生在新生儿ICU的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染是否为医院感染暴发^[18]｡研究表明，我国已有医院运用WGS技术进行艰难梭菌（Clostridium difficile）医院感染暴发的调查^[19]｡

3.感染控制：针对耐药菌感染的传播和扩散，近年来主要通过“横向措施”与“纵向措施”进行综合防控｡横向措施用于减少不同病原菌的传播和感染，包括手卫生､接触隔离､器械相关感染集束化预防措施等，纵向措施则更多地针对特定病原体的主动筛查､去定植治疗等^[20]｡

在众多危险因素中，耐药菌在医院的传播主要通过医护人员的手^[20]｡WHO评估了手卫生干预措施对降低多重耐药菌的传播和（或）感染的有效性^[21]｡美国一项研究表明，手卫生依从性为50.3%~84.0%，每一级提高伴随着MRSA获得率降低24%，手卫生依从性在80%以上时，MRSA感染风险（48%）显著降低^[22]｡尽管手卫生对感染防控的重要性不言而喻，但仅做好手卫生对有效防控耐药菌感染的传播还不够，基于正确的感染风险评估的标准预防，以及以此为基础的针对特定感染性疾病的强化预防措施，在任何临床诊疗实践中都应被无条件遵从｡

4.信息化监测与干预：首先，开展医疗机构内感染/临床抗菌药物使用监测信息平台的建设｡平台应具备多重耐药菌的监测､报告和管理功能，能满足分析当前主要细菌分布情况､主要抗菌药物敏感率（耐药率）的变化趋势，以及临床应用抗菌药物的管理需求｡同时，加强区域性感染监测平台的建设，形成不同级别医疗机构感染监测､报告､数据共享和交换的信息平台｡美国及欧洲CDC将MRSA､艰难梭菌等多重耐药菌作为医院感染的重点监测内容^[23-24]｡此外，抗菌药物使用的现患率调查（point /period prevalence survey，PPS）也是国际上常用的抗菌药物使用监测手段，对于信息化欠缺的医疗机构也是重要的参考^[25]｡

其次，利用监测数据对临床实践进行干预。如在开具抗菌药物处方时引入信息化临床决策支持系统，根据患者的微生物检验、药物敏感试验结果开展目标用药。帮助临床医务人员识别定植或感染多重耐药菌患者，便于医务工作者在患者就诊或转诊前就了解其感染状况，有助于落实接触隔离和采取环境消毒措施。

（二）从技术向策略转变的抗菌药物管理

近年来，国内外感染控制的理念都在逐渐转变，从单个岗位､技术层面转变为组织层面､策略考量的导向，将“人人都是感控践行者”的理念深入到各类医疗服务提供者的实践中，同样也体现在抗菌药物管理的各项措施中^[26]｡

1.医疗质量的评估：将抗菌药物管理､耐药菌防控作为医疗质量评估的重要指标｡WHO提出从结构､过程､结果的角度评估抗菌药物管理效果，如每千人日抗菌药物限定日剂量（defined daily dose，DDD）､静脉输注到口服的转变量等^[27]｡根据本地区/医疗机构的实际情况，选择评估抗菌药物管理和医疗质量的指标，及时调整抗菌药物管理的措施，以达到持续改进的效果｡

2.长效机制的建立：建立抗菌药物的长效管理机制，自上而下推行抗菌药物管理措施的落实｡医疗机构内部建立起领导协调机制，为专业人员推行AMS计划提供制度保障｡同时，重点提升欠发达地区､初级医疗机构的抗菌药物管理水平，开展有针对性的培训以加强人才队伍建设｡对于抗菌药物合理使用缺乏动力的现象，需通过增加政府对医疗机构的补贴､改革支付方式和医师薪酬体系等方法来引导抗菌药物的合理使用｡

综上所述，从感染控制的角度而言，抗菌药物临床应用管理的优先目标是能有效防控已知和新发病原体所导致的相关感染性疾病的发生，并有效减少和遏制细菌耐药｡通过形成以临床诊疗为核心，以微生物检验为依据，以感染控制为抓手的长效管理机制，运用信息化手段高效､精准监测，以促进临床实践的持续改进，同时为抗菌药物的研究提供科学依据｡