DOI：10.3760/cma.j.cn311367-20201217-00706

酸相关性疾病是由于胃酸作用而诱发或导致的一类疾病，包括消化性溃疡、GERD、酸相关性应激性溃疡和急性胃黏膜糜烂等。这些疾病的发病机制和临床表现虽然不同，但是在治疗方面有共同之处，即采用抑制胃酸分泌或中和胃酸的措施，减轻和阻止胃酸对胃黏膜的损伤，从而达到改善临床症状和促使病变愈合的目的^［1］。随着社会的发展、生活方式的改变，以及对疾病认识的提高和治疗的进展，酸相关性疾病的疾病谱和治疗发生了巨大的改变。回眸《中华消化杂志》这40年发表的酸相关性疾病的论文，不禁使人感慨万分。

40年前，我国酸相关性疾病主要为消化性溃疡。北京郑芝田教授在消化性溃疡的防治方面完成了大量研究。1982年郑芝田教授在《消化性溃疡的研究现状》中提出，20世纪六七十年代，我国消化性溃疡的患病率为11.43%^［2］。当时对消化性溃疡发病机制的认识主要是攻击因子（胃酸、胃蛋白酶）与防御因子（黏膜抵抗力）失去平衡；消化性溃疡的治疗重点是消除攻击因子，主要采用各种抗酸疗法。在1970年前，抗酸剂是治疗消化性溃疡的基本药物。消化性溃疡患者往往合并较多的并发症，故传统的抗酸剂对消化性溃疡的疗效不尽如人意。1981年赵怀玉等^［3］发表的《溃疡病并发症651例分析》，回顾分析了1964年至1977年收治的消化性溃疡患者并发症的发生情况，结果显示，49.46%的患者合并上消化道出血，30.41%的患者合并急性穿孔，14.59%的患者合并幽门梗阻。郑芝田等^［4-5］发现，呋喃唑酮（商品名为痢特灵）治疗消化性溃疡可获得短期和远期疗效，但具体机制不明。陈国桢等^［6］对消化性溃疡的病因进一步研究发现，十二指肠溃疡与胃壁细胞总数增多有关。

20世纪60 年代有学者发现胃壁细胞存在促进胃酸分泌的组胺H2受体。1976 年H2受体拮抗剂甲氰咪胍上市，取得了消化性溃疡和酸相关性疾病治疗史上的突破。1981年朱无难等^［7］发表了《甲氰咪胍治疗十二指肠溃疡的近期疗效观察》，结果显示甲氰咪胍组溃疡愈合率为 72％，伴有轻微不良反应；传统治疗对照组溃疡愈合率为 24％。雷尼替丁、法莫替丁等第2、第3代H2受体拮抗剂的相继问世，为临床医师治疗消化性溃疡提供了更多选择。乙酰胆碱受体拮抗剂哌吡氮平和胃泌素受体拮抗剂丙谷胺由于抑酸作用弱而未能达到良好的治疗效果。 

H2受体、乙酰胆碱受体和胃泌素受体产生的胃酸，最终要经质子泵进入胃囊，理论上PPI能最大限度抑制胃酸分泌。随着时代的进步，具有更强抑酸作用的PPI于20世纪80年代问世，使酸相关性疾病的治疗发生革命性进步，在治疗学上揭开了新的篇章。1987年，奥美拉唑（omeprazole，商品名为洛赛克）作为第1个PPI在瑞典上市。1990年，上海刘厚钰教授牵头开展了奥美拉唑与甲氰咪胍对消化性溃疡的疗效对比研究，结果显示奥美拉唑组溃疡愈合率为93.1%，甲氰咪胍组溃疡愈合率为69.4%^［8］。洛赛克临床治疗协作组在全国17家市级医院进行的奥美拉唑治疗消化性溃疡患者924例的多中心临床观察研究结果显示，十二指肠溃疡4周愈合率为97.8%，胃溃疡6周愈合率为97.7%；5.5%的患者发生轻微不良反应，其余均未发生不良反应^［9］。这些研究结果提示奥美拉唑治疗消化性溃疡效果非常显著且无明显不良反应。继奥美拉唑之后，抑酸效果更强或起效更快或代谢不受细胞色素P4502C19（cytochrome P4502C19，CYP2C19）影响的兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑等相继上市^［10］。艾普拉唑（ilaprazole，商品名为壹丽安）是中国首个采用国际化合作创新模式开发的新药，也是丽珠医药集团股份有限公司在中国上市的1.1类新药。2009年和 2018年艾普拉唑临床协作组分别完成了艾普拉唑肠溶片和注射剂治疗消化性溃疡的多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照临床研究，结果显示艾普拉唑作为新一代的PPI，具有强效抑酸作用，能够有效控制夜间酸突破，达到最佳抑酸治疗效果，用药剂量（5~10 mg/d）在当时所有PPI中最小，安全性良好^［11-12］。

1983年科学家Warren和Marshall发现了H.pylori，并确定了其在慢性胃炎和消化性溃疡发病机制中的重要地位。H.pylori 的发现和治疗改变了全球消化性溃疡的自然史，Warren和Marshall也因此荣获2005年诺贝尔生理学或医学奖。在20世纪70年代末、80年代初，郑芝田等^［4-5］发现硝基呋喃类抗菌药物治疗消化性溃疡的远期效果较一般抑酸治疗药物更佳，间接说明当时的临床医师已经认识到消化性溃疡不单纯是胃酸的缘故，还与胃内细菌感染有关，只是缺乏进一步研究。20世纪80年代起，医师开始认识到H.pylori 与消化性溃疡的因果关系：只要彻底消灭H.pylori，就可根治消化性溃疡，无需长期服用PPI或H2受体拮抗剂，而PPI有助于根除H.pylori。1991年江绍基^［13］发表的述评指出，H.pylori 被发现和PPI的出现使得消化性溃疡的治疗发生质的飞跃。1999年北京大学第三医院联合香港威尔斯亲王医院进行了奥美拉唑、阿莫西林和克拉霉素的三联疗法对H.pylori 根除和溃疡病发病影响的人群研究，结果显示，以奥美拉唑为核心的三联1周疗法具有疗程短、疗效高、不良反应少等优点，是当时根除H.pylori 较为理想的方案，根除H.pylori 可有效防止溃疡的发生和复发^［14］。经过20年的除菌治疗，2007年由许国铭教授牵头的《中国消化性溃疡治疗现状调查报告》显示，当时我国消化性溃疡治疗水平已与国际接轨，治疗方案均以抗H.pylori 为基础^［15］。抗H.pylori 治疗以PPI为主要药物，联合2种抗生素。近些年随着抗生素耐药率不断上升，治疗H.pylori感染的经典三联方案的根除率已经降至80%以下。我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》 ^［16］和Maastricht Ⅴ^［17］等指南均推荐含有铋剂的四联疗法作为克拉霉素高耐药地区的一线治疗方案。早在1990年，朱正贤等^［18］研究发现，三甲二枸橼酸铬合铋与甲氰咪胍治疗消化性溃疡的愈合率相近，但三甲二枸橼酸铬合铋组的溃疡复发率低于甲氰咪胍组，推测机制与三甲二枸橼酸铬合铋具有抑制和消除H.pylori作用有关。

随着人类寿命的延长，心脑血管疾病、骨关节疾病发生率逐渐增高，包括阿司匹林和选择性环氧合酶-2抑制剂在内的NSAID的应用越来越广，导致胃黏膜损伤越来越多。PPI可预防NSAID相关的胃黏膜病变甚至溃疡出血，从而提高长期服用NSAID的依从性，改善这类患者的生活质量。抗血小板药物氯吡格雷需经细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）氧化才能成为有活性的抗血小板物质，其中参与代谢的主要为CYP2C19和细胞色素P4503A4。CYP450是多种药物代谢所需的关键酶，因此氯吡格雷与PPI的联合治疗已成为医师普遍关注的问题^［19］。目前尚无证据显示其他胃酸抑制剂如H2受体拮抗剂是否会影响氯吡格雷的抗血小板活性。临床认为，选用较少经CYP2C19代谢的PPI可以减少对氯吡格雷药效的影响，安全性也较高，但需要更大型、随机对照研究进一步证实此观点。

根除H.pylori 后，我国消化性溃疡发病率和复发率均明显降低，尤其是复发率。近10年发表最多的酸相关性疾病的论文主题是GERD^［20-21］。随着对GERD的认识不断加深，《2020年中国胃食管反流病专家共识》^［22］已发表。目前GERD的主要治疗药物是PPI，但仍有部分患者的治疗效果不理想，需要新的治疗手段。2015年在日本首先上市的富马酸伏诺拉生片（商品名为沃克）是全新机制的抑酸药物（钾离子竞争性酸阻滞剂），与PPI的作用机制不同，该药物是通过阻断H⁺-K⁺-ATP酶的钾离子通道，竞争性阻滞钾离子与该酶的结合，并可长时间停留于胃壁细胞。富马酸伏诺拉生片在酸环境下稳定，抑酸作用不受餐食影响，且从给药第1天开始就发挥出很好的抑酸作用。2019年富马酸伏诺拉生片在中国获得批准上市，为治疗GERD的临床用药提供了新的选择。

《中华消化杂志》创刊40年来，不仅发表了许多酸相关性疾病的论文，还于2011年举办了酸相关性疾病病例演讲比赛，来自全国各地的选手各展英姿，互相学习。从比赛中可以看出，短短几十年，全国消化医师对于酸相关性疾病的研究各有建树，对胃酸分泌的分子机制的认识不断加深，酸相关性疾病的治疗亦取得令人瞩目的进展。在临床实践中应用PPI和H.pylori 根除治疗极大地改变了上消化道疾病的病程和预后，其中PPI治疗为酸相关性疾病的首选疗法。酸相关性疾病的治疗仍面临一些挑战，为进一步提高药物对胃酸分泌的抑制作用，新的抗分泌胃酸药物正在研发中。