DOI：10.3760/cma.j.cn311365-20201229-00894

1981年，美国报道了世界上第1例AIDS患者。1983年，HIV被确定为AIDS的病原体。然而，由于缺乏有效的抗病毒药物，在其后的10余年内AIDS的治疗并未取得突破性进展。大部分确诊的感染者只能被动地等待病情进展至严重免疫缺陷，最终死于各种机会性感染或肿瘤。20世纪90年代前后，单药或二联抗病毒疗法的诞生使患者的生存期有所延长，但由于当时抗病毒药物效力低下、耐药屏障低、毒副不良反应严重，所以并未从根本上改变AIDS的诊治局面。直至1996年，随着蛋白酶抑制剂的问世，HAART开始被用于HIV感染人群，该疗法不仅能抑制患者体内的病毒复制，而且还能重建大部分患者的免疫功能，这才显著改变了AIDS患者的临床预后和生存结局。AIDS的治疗也随之进入了“鸡尾酒”疗法时代。近20余年来，可获取的抗反转录病毒治疗方案持续改进，抗病毒效力不断增强，不良作用明显改善。越来越多的临床治疗数据将HIV感染/AIDS患者的推荐起始治疗节点不断前移。2015年开始，“发现即治疗”已陆续成为全球不同国家和地区公认的治疗理念^［1］。

HIV感染者接受抗病毒治疗后，能实现体内病毒的长期控制，生存时间显著延长。荟萃分析表明，发达国家的HIV感染者如在40岁前开始HAART，预期寿命平均约为65岁，在经济欠发达地区也可近50岁；而且这一数字还在不断增长^［2］。尽管与非HIV感染人群的预期寿命相比仍有一定差距，但毋庸置疑的是，AIDS已从一种致死性传染病逐渐转变为可防、可控的慢性感染性疾病。随着免疫功能逐步重建，患者出现机会性感染和AIDS相关肿瘤的概率大幅降低，而各种非艾滋病定义性疾病（non-acquired immunodeficiency syndrome-defining diseases，NAD）如代谢综合征、心脑血管疾病、慢性肝肾与骨骼疾病，以及非AIDS定义性肿瘤的发病率则呈上升趋势，成为后“鸡尾酒”疗法时代影响HIV感染者生命质量和预后的主要因素。

1985年我国报道首例AIDS病例，30余年来AIDS的防治已取得了巨大成效。尤其自2003年起开展的国家免费抗病毒治疗项目，极大地推动了我国AIDS疫情的临床治疗和防控进程^［3］。通过对有限药物优化组合得到的适宜国情的抗病毒治疗方案，已使我国的AIDS病死率从2003年的22.6/百人年降至2014年的3.1/百人年^［4］。AIDS在我国已逐渐成为像高血压、糖尿病一样的慢性病。我国患者也一样面临生存期延长后逐渐出现的心血管、肾脏、骨质、代谢、神经、精神疾病等“新问题”，而这些问题所构成的HIV相关疾病谱成为后“鸡尾酒”疗法时代影响患者预后的重要因素，也改变了HIV感染者的诊疗模式。抗病毒治疗的监测、随访，以及合并症的治疗逐渐成为临床诊治的重要组成部分，相应带来了很多亟需解决的新挑战和新命题。

一、个体化方案与多学科诊治

对于绝大多数患者而言，目前的HAART无法根治HIV感染，病毒潜伏储存库的长期存在、肠道屏障的早期破坏等因素导致感染者体内持续存在慢性炎症激活状态。另外，尽管抗病毒药物在不断优化，但持续终身的用药使药物不良反应与合并用药间相互作用的问题突显，尤需重视。当前我国免费治疗使用的一线和二线方案对大部分患者而言，耐受性良好；但部分患者可能会出现不同程度的肝肾损伤、骨量减少或骨质疏松、神经系统毒副不良反应、血脂代谢异常等。而国际范围内一线使用的整合酶抑制剂类则存在不同程度的血脂异常、体质量增加等不良反应。这使得对HIV感染者的治疗时机、用药方案、依从性评估、疗效监测、机会性感染与非AIDS相关并发症的处理都必须建立在个体化评估的基础上，充分考虑到患者的生理特征如年龄、性别、基础疾病等，社会特征如经济状况、工作性质、家庭支持、心理状态等众多因素。基于多个因素的个体化精细管理将有助于保证长期治疗的依从性和成功率，改善生命质量。对于大部分治疗随访已基本步入正轨的地区而言，这是需进一步探索和实施的方向。除了药物的影响外，随着生存时间的延长，发病率不断增加的疾病如代谢综合征、心血管疾病、肿瘤和老龄化问题等，也更需要多学科的参与协作，进而探索出HIV感染/AIDS患者长期多系统病变的诊治规范和方向。《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》已提出，以多学科协作为基础的全病程管理将是今后AIDS诊疗模式的主要方向，将针对高危人群暴露前、暴露后预防，感染者诊断及治疗的不同阶段进行个体化管理^［5］。以此为基础，不同学科交叉的诊疗共识陆续出台，将越来越多地填补这个领域内的空白，规范其作为慢性疾病的诊疗、随访和研究。

二、治疗简化与耐药应对

目前，全球已研发出作用于HIV复制周期各阶段的六大类30多种药物，HAART的三联“鸡尾酒”疗法方案已经非常成熟，但人们对抗病毒治疗仍存在“与时俱进”的新需求。越来越多的药物组合已实现了制剂简化和优化。除此之外，一方面，以回归“新二联”方案为代表的简化治疗得到了临床研究数据的初步支持，但具体到适用人群的选择和远期预后的效果仍存在一些争议，目前大部分临床应用仍集中在由于各种原因无法使用三联方案的患者群体^［6-7］。另一方面，长效制剂的研制正紧锣密鼓地推进，有望为终身治疗提供全新的途径。尤其是近年来，抗病毒药物在我国的可及性和付费获取模式的多样化，为感染人群提供了更灵活、更多元的治疗选择。但与此同时，HIV耐药依然是全球范围内不容忽视的问题，在部分地区甚至呈逐年上升的趋势。值得注意的是，随着整合酶抑制剂类药物临床应用的推广，整合酶相关耐药突变的检出率日益增加，将有可能会影响患者未来的药物选择。基线耐药特征的评估应成为HIV感染者治疗前的常规检测项目。在有条件的地区，应适当增加治疗早期病毒载量检测的频率，以利于尽早识别耐药来评估抗病毒效果。同时，不论应用何种治疗方案，良好的患者依从性是确保治疗成功和减少耐药产生的首要前提。除了良好的患者教育，通过个体化评估减轻长期药物的不良反应和改善临床的耐受性，是决定患者依从性最重要的因素。而这一点也是全病程管理中必不可少的组成部分。

三、功能性治愈与慢性炎症控制

有效的抗病毒治疗已实现了HIV感染者的长期病毒控制和长期生存，然而离治愈还有很远的距离。HIV自进入人体早期即在人体多种细胞及组织内建立了长期潜伏存在的病毒储存库，是感染无法根治、慢性炎症长期存在，以及慢性并发症发病率升高的主要原因。研究表明，即使已经过充分的抗病毒治疗使外周血病毒载量稳定低于检测下限，也无法完全纠正机体的慢性炎症状态；而且这一状态的持续存在与长期治疗患者的非AIDS相关并发症、免疫功能重建失败及其预后显著相关^［8-9］。现有证据表明，仅依靠长期抗病毒或强化抗病毒治疗均无法实现HIV的根治。迄今为止，全球报道的3例AIDS治愈患者各具特点，临床可复制性不强。在这种情况下，功能性治愈成为退而求其次的目标，即在停止抗病毒治疗后，尽管病毒未能从体内被完全清除，但机体免疫能控制病毒而不出现临床相关症状和病情进展^［10］。目前，全球研究者在这个领域已进行了多种尝试，如免疫和细胞治疗策略，包括储存库活化-清除、T淋巴细胞治疗、中和抗体、干细胞治疗、基因编辑等^［11］。其中，通过调节慢性炎症进而改善感染者长期预后也是实现功能性治愈的路径之一。不同的研究团队为此进行了很多尝试，包括在充分抗病毒的基础上联合使用羟氯喹、氯喹、他汀类、利福昔明、肠道益生菌、糖皮质激素等不同的微生物或免疫调节剂^［12-15］。遗憾的是，目前尚未发现能持续有效控制体内炎症的候选药物。笔者所在的团队近10年来尝试将传统药物免疫调节剂雷公藤多苷用于病毒控制良好而CD4⁺T淋巴细胞重建不佳的患者，收效良好^［16］。目前，利用雷公藤多苷的有效成分羟基雷公藤内酯醇减轻慢性炎症激活、改善免疫重建的Ⅱ期临床研究（Clinicaltrials ID: NCT04084444)正在进行中。这些尝试将为后“鸡尾酒”疗法时代改善患者远期预后提供更多的可能性。

人类在攻克和控制AIDS的征程上已经走过了漫漫40年，取得了巨大的成就。在全球AIDS防控和治疗工作者的努力下，AIDS从一种让人谈之色变的致死性疾病，已经变成了一种经过药物治疗可以长期生存和正常生活的慢性疾病。尽管AIDS治疗的进展和管理模式的变更都在不断提出新的临床和社会问题，但这些都是在医学科学进步滚滚大潮中所必然面临的曲折和阻碍。行则将至，做则必成，AIDS后“鸡尾酒”疗法时代的挑战在进一步的探索和前行中必能寻求到答案。

参考文献

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所有作者均声明不存在利益冲突

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