天然阿片类或人工合成阿片类药物用于治疗疼痛已有数千年历史，改善了无数患者（包括严重术后疼痛和癌症晚期疼痛的患者）的生活质量。在欧美国家，阿片类药物处方的不恰当开具、口服阿片类药物的滥用导致发生一定程度的“阿片类危机”；而“阿片类危机”影响了麻醉临床实践和理念，使阿片类药物镇痛的主导地位受到质疑。2019年4月，Lancet刊登术后疼痛管理与阿片类用药专刊，分别对术后不恰当开具阿片类药物处方、滥用阿片类药物引起的药物耐受和疼痛超敏等问题进行了探讨^［1］。研究^［2］发现，术后急性疼痛控制不佳是慢性疼痛发生的独立危险因素，单纯增加阿片类药物用量无益于解决这一问题。此外，由于呼吸抑制、术后恶心呕吐、头晕、镇静等阿片类药物的不良反应严重影响了患者术后快速康复，多模式镇痛是减少阿片类药物不良反应发生和避免长期依赖的关键。因此，围术期阿片类药物节俭的概念在近几年逐渐被推广^［3-4］。

阿片类药物节俭策略，即围术期联合神经阻滞等多模式镇痛技术和药物、在最短时间内使用最低剂量的阿片类药物的策略。无阿片麻醉（opioid-free anesthesia，OFA）是阿片类药物节俭策略的终极形式，可完全避免阿片类药物产生的不良反应。OFA早期多应用于存在阿片类药物使用风险的特定患者（如严重术后恶心呕吐、肌营养不良、病态肥胖和戒毒治疗的患者），其成功实施依赖于区域阻滞或局部阻滞、复合使用NSAID或其他镇痛药物（如氯胺酮）等^［5］。尽管OFA在一些小型手术或体表手术中得以实施，但其对术后疼痛作用的结论并不一致。有研究^［5］结果表明，行OFA的患者术后疼痛并未减轻，且非阿片类药物大剂量复合使用导致其他不良反应发生的风险更大；因此，目前的共识仅推荐OFA用于中、小型手术，在大型手术中并不建议使用。

胸外科手术是技术难度较大、风险较高的专科手术之一。近10年来，胸腔镜辅助或机器人辅助微创胸外科手术得到迅猛发展，加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的快通道麻醉成为胸外科手术麻醉的重点。尽管微创胸外科手术显著减少了手术创伤，但术后中重度疼痛的发生率仍为20%～30%。胸腔镜手术的操作对切口周围组织的压迫和肋间神经的损伤，导致患者术后仍可能发生严重的急性疼痛。传统麻醉常采用给予中、大剂量阿片类药物进行术后镇痛的方式，患者术后恶心呕吐、头晕、呼吸抑制等不良反应发生率较高，不利于其术后早期进食和下床活动，且增加阿片类药物成瘾和呼吸系统并发症的发生风险。因此，阿片类药物节俭策略在微创胸腔镜手术中具有一定的应用前景。

阿片类药物节俭策略在微创胸外科领域的应用，主要是在术中丙泊酚-瑞芬太尼复合麻醉的基础上，联合局部阻滞；围术期联合使用右美托咪定、地塞米松、NSAID等药物；术后给予小剂量阿片类药物镇痛等。

1 丙泊酚-瑞芬太尼双靶控全凭静脉麻醉

胸外科手术中常使用单肺通气进行肺隔离，气道的间断开放可能导致吸入麻醉药物的泄漏；全凭静脉麻醉更易控制麻醉深度，且术后恶心呕吐等不良反应发生率较低。与丙泊酚类似，瑞芬太尼是一种超强效阿片类药物，其区别于其他麻醉镇痛药物的特点如下。①起效快：瑞芬太尼为短效药物，单次给药起效快。②可控性好：在所有阿片类药物中，瑞芬太尼的持续输注半衰期最短且最稳定，仅为3～5 min，故适合采用靶控输注或持续输注的给药方式。③协同作用：瑞芬太尼与中枢性抑制药物具有协同作用，可减少镇静、催眠药物的用量。④消除快：瑞芬太尼在体内的代谢方式特殊，因其化学结构中含有酯键，主要被血液和组织中非特异性酯酶代谢，代谢过程与患者的年龄、肝肾功能等无关^［6］。瑞芬太尼与丙泊酚的双靶控形式可很好地控制麻醉深度，减少术中伤害性刺激的产生。

瑞芬太尼主要作用于μ受体，与μ₁受体的亲和力较强，因而具有镇痛、减慢心率和镇静的作用；瑞芬太尼与μ₂受体的亲和力较弱，故呼吸抑制、欣快感、术后恶心呕吐等不良反应发生较少。瑞芬太尼具有起效快、代谢迅速的优点，适用于ERAS和快通道麻醉^［6］。此外，使用瑞芬太尼较少发生尿潴留、皮肤瘙痒等阿片类药物的不良反应，且不良反应程度轻。

需要注意的是，术中使用大剂量瑞芬太尼的患者可能会产生痛觉过敏。临床相关的瑞芬太尼浓度可以快速、持久地增强N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体系统应答，使脊髓背角神经元去极化，最终诱发痛觉过敏；伤害性刺激引起的痛觉过敏与药物诱导的痛觉过敏并存的患者可在术后早期对疼痛产生高敏感性^［7-8］。瑞芬太尼诱发的痛觉过敏呈剂量依赖性，瑞芬太尼输注速率>0.1 μg/(kg·min)可增加痛觉过敏的发生。Comelon等^［8］的一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究结果显示，结束瑞芬太尼输注时逐渐减停药或许能预防痛觉过敏的发生。联合神经阻滞或NSAID药物的多模式镇痛也可减少对阿片类药物的依赖。

在上海市胸科医院开展的阿片类药物节俭策略相关研究中，麻醉诱导通常采用靶控输注丙泊酚3～4 μg/mL+瑞芬太尼3～4 ng/mL，术中根据脑电双频指数和手术体积描记指数（surgical pleth index，SPI）等调整丙泊酚和瑞芬太尼的输注速率，手术全程不使用舒芬太尼。SPI是通过美国通用公司麻醉机氧饱和探头监测得到的一种临床数据，计算公式为SPI=100-（0.3×标准心脏搏动间期+0.7×容积描记的脉搏波幅）。SPI可用于监测术中伤害性刺激的强度，指导术中镇痛药物的使用。成人麻醉中SPI范围为20～50时，可维持良好的机体伤害-抗伤害平衡。此外，状态熵、镇痛与伤害性刺激指数等也可指导术中对伤害性刺激的监测和调整^［9］。

2 局部阻滞

胸外科手术常产生强烈的伤害性刺激，为减少下行伤害性刺激向中枢传递，目前常用的胸部区域阻滞镇痛技术主要包括胸段硬膜外阻滞、胸椎旁神经阻滞（thoracic paravertebral block, TPVB）、前锯肌平面阻滞（serratus anterior plane block, SAPB）、肋间神经阻滞和局部切口浸润等。

2.1 硬膜外阻滞  硬膜外阻滞是开胸手术的“金标准”，曾广泛应用于胸外科手术中，术中和术后镇痛效果确切，可显著减少阿片类药物的用量。硬膜外阻滞存在一些禁忌证，操作难度较大，一旦发生椎管内并发症则后果严重，术中使用局部麻醉药物时低血压发生率增高，双侧阻滞会影响患者术后早期下床活动等。基于上述原因，硬膜外阻滞应用于胸腔镜手术时，对患者临床预后有无益处仍存在争议。

2.2 TPVB  TPVB近年来在胸腔镜手术中得以广泛应用。采用解剖定位或于超声引导下行TPVB占上海市胸科医院麻醉科所有全身麻醉的35%～45%，是使用率最高的局部阻滞方式。TPVB是将局部麻醉药物单点或多点注射至胸椎旁间隙，阻滞注射部位同侧邻近多个节段的躯体和交感神经，达到镇痛效果。有研究^［10］结果表明，TPVB与硬膜外阻滞镇痛效果的差异无统计学意义，但TPVB的并发症发生率更低，且血流动力学更平稳。TPVB不仅可阻断伤害性刺激向中枢传导，抑制邻近的交感神经，也可显著减少围术期应激引起的血流动力学紊乱。与单纯全身麻醉相比，完善的TPVB可显著减少芬太尼或舒芬太尼、瑞芬太尼的用量，减少手术造成的伤害性刺激^［11］。

2.3 SAPB  自2013年Blanco等首次提出SAPB以来，多项研究^［12-15］结果表明，采用超声引导下SAPB的多模式镇痛可为行开胸和胸腔镜手术的患者提供有效的术后镇痛，并可减少阿片类药物的用量。局部麻醉药被注入前锯肌间隙后，肋间神经和胸长神经的平均阻滞持续时间分别为752和778 min^［15］。Blanco等^［15］绘制了4名志愿者行双侧SAPB后的皮肤阻滞区域图，阻滞部位位于腋中线第5肋间。尽管存在个体差异，SAPB的皮肤区域阻滞范围仍可覆盖以下节段：前胸壁为T₂至T₆，侧胸壁为T₂至T₈，后胸壁为T₂至T₉。上海市胸科医院自2017年初开始将SAPB应用于胸腔镜手术，其具有操作方便、效果确切、对生理功能影响小的优点，是胸腔镜手术后可选择的局部镇痛方法，可用于高龄、心肺功能严重异常、凝血功能异常、病理性肥胖、难以耐受椎管内麻醉或全身麻醉的患者。于腋中线水平第5肋间单点注射0.5%罗哌卡因40 mL可有效缓解术后疼痛。

2.4 肋间神经阻滞  肋间神经阻滞可安全有效地应用于胸腔镜手术。上海市胸科医院采用的术中肋间神经阻滞由外科医师于胸腔镜直视下进行。手术即将结束前，外科医师在第4至8肋间注射0.375%罗哌卡因（每个肋间隙注射5 mL），可显著缓解术后急性疼痛，减少术后阿片类药物补救性镇痛。

此外，竖脊肌阻滞、局部切口浸润等也可缓解胸外科微创手术后患者的疼痛。

3 辅助药物和技术

阿片类药物和非阿片类药物或其他辅助技术联合使用，可协同调节中枢和外周的疼痛传导通路，从而增强镇痛效果，减少阿片类药物的使用需求和阿片类药物相关不良反应的发生。右美托咪定、利多卡因、氯胺酮、环氧合酶（COX）-2抑制剂等是胸腔镜手术常用的非阿片类辅助药物，可减少围术期阿片类药物的用量。

3.1 NSAID和COX-2抑制剂  阿片类药物缓解术后静息痛的效果良好，但缓解运动痛的效果不佳，如加大剂量会则导致不良反应发生。相比之下，NSAID和COX-2抑制剂在缓解运动痛方面均有较好的效果^［16］。与传统的NSAID相比，选择性COX-2抑制剂对血小板聚集几乎无影响。一项前瞻性随机、双盲、安慰剂对照研究^［17］结果显示，在非ERAS或部分ERAS方案中使用选择性COX-2抑制剂（伐地考昔40 mg），可使患者的阿片类药物用量减少约30%。塞来昔布可显著缓解开胸手术后急性疼痛，减少阿片类药物的用量^［16］。

3.2 右美托咪定  右美托咪定常用于手术患者围麻醉期镇静，右美托咪定还具有中枢抗伤害作用（可能通过刺激位于脊髓背角和蓝斑的α2肾上腺素受体介导），是一种具有较大应用前景的辅助镇痛药物。2016年的一篇综述总结分析了7项随机对照试验（共纳入492例患者），结果表明，右美托咪定［0.5～1.0 μg/kg单次静脉注射和（或）术中持续静脉输注］可使术后最初3 h和术后24 h内的阿片类药物用量减少约25%或以上^［18］。

3.3 氯胺酮  氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂，常用于治疗慢性疼痛、神经病理性疼痛和手术后疼痛。有证据表明，氯胺酮可通过与μ受体和δ受体的相互作用发挥镇痛作用。Riddell等^［19］对220项随机对照试验分析的结果显示，术后静脉注射小剂量氯胺酮可减少20%的阿片类药物用量。

3.4 利多卡因  利多卡因通常用于神经干和周围神经阻滞，静脉给药时具有辅助镇痛作用^［20］。静脉注射利多卡因的镇痛机制比较复杂，除了对钠通道有作用外，其对不同受体和痛觉传导通路也具有直接或间接的作用，还具有抗炎作用。2015年的一篇Cochrane综述汇总了45项随机对照试验（共纳入2 802例患者），结果显示，单次静脉注射利多卡因（100 mg或1～3 mg/kg）后，再静脉持续输注利多卡因［1～5 mg/（kg·h）或2～4 mg/min］可显著降低手术后1～4 h和24 h的疼痛VAS评分，并减少围术期阿片类药物的用量；静脉注射利多卡因对术后48 h的疼痛VAS评分无明显影响；亚组分析发现，利多卡因的镇痛效果和对阿片类药物的节俭作用在行腹腔镜或开腹手术的患者中最为明显^［21］。

3.5 经皮穴位电刺激  除上述药物外，经皮穴位电刺激可促进机体内源性阿片肽释放，发挥镇痛作用，用于全身麻醉时可产生阿片类药物的节俭作用。手术全程经皮穴位电刺激或于麻醉诱导前经皮穴位电刺激心俞-肺俞-内关-合谷穴30 min，对行胸腔镜肺叶切除术的患者术中使用阿片类药物均有明显的节俭作用，其中手术全程经皮穴位电刺激的效果更为明显，术中阿片类药物的节俭程度为41%^［22］。改变刺激频率发现，以复合2/100 Hz经皮电刺激列缺-曲池-内关-合谷穴对行胸腔镜肺叶切除术的患者术中使用阿片类药物有明显的节俭作用，而单独给予2或100 Hz刺激相同穴位无此阿片类药物的节俭作用^［23］。改变刺激穴位发现，经皮电刺激列缺-曲池-内关-合谷穴或心俞-肺俞-内关-合谷穴，对行胸腔镜肺叶切除术的患者术中使用阿片类药物产生的节俭作用无显著差异^［24］。

4 阿片类药物节俭策略在胸外科ERAS项目中的作用

上海市胸科医院麻醉科自2019年起大力推进阿片类药物节俭策略在胸腔镜手术ERAS项目中的应用，制订了阿片类药物节俭策略的相关临床路径。胸腔镜手术麻醉诱导前经静脉注射右美托咪定0.5～1.0 μg/kg，麻醉诱导和维持均采用丙泊酚联合瑞芬太尼双靶控输注的模式。术前于超声引导下行TPVB，阻滞完善后，术中根据SPI调整瑞芬太尼输注速率。手术结束关胸前，手术医师于胸腔镜直视下以0.375%罗哌卡因行T₄至T₈肋间神经阻滞，并单次静脉注射COX-2抑制剂，手术全程不使用舒芬太尼。术后给予小剂量阿片类药物（舒芬太尼0.8～1.0 μg/kg经静脉镇痛泵输注，48 h内输注完毕）镇痛，联合COX-2抑制剂单次静脉注射。由于麻醉和镇痛策略的改变，阿片类药物节俭策略组患者术后24 h运动时疼痛VAS评分＜4分，术后恶心呕吐发生率为17.4%，低于临床常规处理组（不使用阿片类药物节俭策略，使用或不使用神经阻滞，术中舒芬太尼用量约1.0 μg/kg）的50%；患者术后第1天下床活动率为100%，术后当天进食率为71.4%，显著加快了行胸腔镜手术患者的术后恢复。患者术后48 h出院率＞87.2%，术后24 h出院率升至30.9%。与阿片类药物节俭策略相关的临床研究数据尚在总结阶段。

综上所述，阿片类药物节俭策略在微创胸外科领域的应用（即联合应用神经阻滞、短效麻醉药物和辅助性镇痛药物或技术），可减少阿片类药物在围术期的使用，减少相关不良反应的发生，促进胸腔镜手术患者的术后恢复。未来亟需针对阿片类药物节俭策略对患者短期和长期预后的影响做进一步的研究分析。

（收稿日期：2020-10-11）

审核：张晨