基金项目：国家科技部精准诊疗课题(2017YFC0908903)；国家自然科学基金(81470840、81873565)；上海市领军人才培养计划（2017019）；上海交通大学医学院高水平地方高校创新团队项目

DOI：10.3760/cma.j.cn311367-20200526-00349

NAFLD患者通常合并肥胖（41.4%~61.2%）、高脂血症（49.9%~83.5%）、高血压（33.2%~45.9%）、T2DM（17.9%~27.9%）和MetS（30.1%~56.1%），而肥胖、高脂血症、T2DM患者NAFLD患病率分别高达60%~90%、27%~92%和28%~70%。全球T2DM患者NAFLD和NASH患病率分别为55.5%和37.3%，合并T2DM的NAFLD患者进展性肝纤维化检出率为17.0%。随着肥胖、T2DM和MetS的流行，无论是普通人群还是慢性肝病患者的NAFLD患病率都在不断增高。临床上，乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、酒精性肝病合并NAFLD日益常见，肥胖、T2DM和MetS是各种类型的慢性肝病患者肝硬化和肝细胞癌的重要危险因素。当前需重视NAFLD合并其他慢性肝病和2种及以上损肝因素并存的脂肪肝的诊治。                

 尽管NAFLD与肥胖密切相关，但非肥胖甚至BMI正常群体同样可以发生NAFLD。全球NAFLD患者中BMI正常群体占19.2%，非肥胖群体占40.8%。在包括NAFLD的普通人群中，12.1%的成人为非肥胖NAFLD，5.1%为BMI正常NAFLD^[6]。在基线无肥胖和脂肪肝的群体中，NAFLD发病率为24.6/1 000人年。非肥胖或BMI正常NAFLD群体NASH、显著肝纤维化和肝硬化的检出率分别为39.0%、29.2%和3.2%。非肥胖NAFLD患者的Patatin样磷脂酶域蛋白3(Patatin like phospholipase domain-containing protein 3, PNPLA3) rs738409基因多态性比肥胖NAFLD和非肥胖无脂肪肝的对照群体常见，非肥胖NAFLD患者比非肥胖无脂肪肝群体T2DM和MetS的风险分别增高5.29倍和5.43倍。提示肥胖不应是NAFLD筛查的唯一依据，存在MetS的组分特别是T2DM患者即使BMI正常也应筛查NAFLD^[7-8]。与欧美人种不同，亚洲人种在相同BMI情况下有更多体内脂肪含量和相对较少的骨骼肌含量，以及更高的NAFLD患病率。肌肉衰减综合征（肌少症）独立于肥胖、胰岛素抵抗、代谢紊乱，与NAFLD及其严重类型NASH和肝纤维化密切相关，肌肉衰减综合征似可解释为何老年人、非肥胖患者胰岛素抵抗和NAFLD高发^[9]。此外，高尿酸血症、甲状腺功能减退、睡眠呼吸暂停综合征、多囊卵巢综合征等也是NAFLD发生和发展的独立危险因素。             

 三、NAFLD的自然史                

 NAFLD会显著增高MetS、T2DM、动脉硬化的发病率，NAFLD特别是NASH患者的肝脏和心血管疾病及其并发症发生率显著增高^[7]。在调整了性别、年龄和BMI等混杂因素后，NAFLD特别是NASH的患者预期寿命缩短和全因病死率增高。NAFLD和NASH患者肝病相关病死率分别为0.77/1 000人年和11.77/1 000人年，全因病死率分别为15.44/1 000人年和25.56/1 000人年。在非肥胖或BMI正常的NAFLD群体中，T2DM、心血管疾病、高血压的发病率分别为12.6/1 000人年、18.7/1 000人年和56.1/1 000人年，全因病死率为12.1/1 000人年，肝脏相关病死率为4.1/1 000人年，心血管疾病相关病死率为4.0/1 000人年。鉴于肥胖、MetS、T2DM与NAFLD互为危险因素，这类患者即使BMI正常也需要加强监测其代谢、心血管和肝病并发症，并定期评估心脑血管事件和恶性肿瘤的发病风险^[7]。                

 1．肝病不良结局：NAFLD在普通人群中常见，其严重肝病发病率和病死率显著高于无NAFLD的对照人群。2017年全球肝硬化和肝细胞癌导致的死亡人数较2012年增加了11.4%，基础肝病主要为乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、酒精性肝病和NAFLD。尽管慢性乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎至今仍是肝硬化、肝细胞癌及其相关死亡的首要原因，但研究期间NAFLD的疾病负担增加最为明显^[10]。美国NAFLD患者中25%为NASH，后者合并显著肝纤维化的比例高达25%，2%的NAFLD患者存在严重肝病（肝硬化、肝脏功能失代偿和肝细胞癌），NAFLD现已成为美国和欧洲肝脏移植的重要病因。亚洲NAFLD患者的肝病负担虽然没有欧美发达国家严重，但是NAFLD相关肝硬化和肝细胞癌病例亦不断增多^[9-10]。肥胖、MetS、T2DM和PNPLA3基因多态性是NAFLD患者肝硬化和肝细胞癌的独立危险因素。有肝癌家族史特别是合并肝硬化的NAFLD患者需要筛查肝细胞癌，然而高达38%的肝细胞癌发生在没有肝硬化甚至没有NASH的NAFLD患者中。鉴于非肝硬化性NAFLD患者发生肝细胞癌的绝对风险<0.1％，暂不推荐尚无肝硬化的NAFLD患者筛查肝细胞癌。         

 NAFL是相对良性肝病，除非因为附加打击而发生NASH。一旦发生NASH则会缓慢进展，NASH患者较NAFL更早出现肝病致残和死亡，且肝病致残率和死亡率均高于NAFL。NAFLD患者NASH检出率与肝纤维化分期呈正相关，从无肝纤维化（F0期）患者的35%增高至肝硬化（F4期）的94%；NASH患者进展期肝纤维化（F3至F4期）检出率也显著高于NAFL患者（17%比2%）^[11]。然而，NASH患者肝纤维化的发生率和进展速度因人而异，肝纤维化是独立预测NAFLD患者预后不良的唯一的肝组织学指标。NAFLD患者肝脏并发症和死亡风险随着肝纤维化进展而增高，显著肝纤维化（F2至F4期）患者较轻微肝纤维化（F0至F1期）患者提前10年出现严重肝病。随着肝纤维化程度的加重，NAFLD患者全因死亡风险增加3.42倍，肝病死亡风险增加11.13倍，肝移植风险增加5.42倍，肝脏相关事件发生风险增加12.78倍，并且这些不良结局风险的增加不受性别、年龄和NASH的影响。对217例肝纤维化F3期NASH患者中位随访29.0个月后，48例（22%）进展为肝硬化，对258例NASH肝硬化患者中位随访30.9个月后，50例（19%）发生肝脏相关临床事件。为此，NASH肝硬化患者应该根据相关指南筛查胃食管静脉曲张和肝细胞癌^[10]。  

 2. 肝外不良结局：NAFLD与代谢紊乱和心血管疾病之间有内在联系，NAFLD可能通过诱发胰岛素抵抗、致动脉硬化血脂紊乱，以及释放系统性炎症介质、凝血介质、氧化应激物质参与心血管疾病的发病。NAFLD患者随访5~10年MetS、T2DM、心血管事件发病风险分别增加3.22倍、1.86倍和 1.64倍。NAFLD患者心血管疾病相关死亡风险增加1.55~1.85倍，心血管疾病是NAFLD患者的主要病死原因。即使有效控制MetS组分和其他传统心血管疾病危险因素，NAFLD患者心血管疾病（如心肌梗死、心绞痛、脑卒中和更严重的冠状动脉疾病）患病率和发病率仍显著升高。NAFLD抵消雌激素对于女性心血管疾病的保护作用，导致女性NAFLD患者冠状动脉粥样硬化性心脏病和脑卒中发病率增高和发病年龄提前。NAFLD可能与无症状的脑损伤、认知障碍、脑衰老，以及缺血性和出血性脑卒中的发生风险和严重性增加有关。为此需要加强NAFLD患者心血管疾病危险因素的监测和管控^[11]。   

 NAFLD可以导致肝细胞癌和胆管细胞性肝癌，还显著增加结直肠肿瘤、胃癌、子宫内膜癌、胰腺恶性肿瘤、乳腺癌、肺腺癌等肝外肿瘤的发病风险。肥胖、MetS、T2DM和NAFLD现已成为多种恶性肿瘤的危险因素，与全球癌症发病率和死亡率不断增高密切相关。尽管恶性肿瘤是NAFLD患者排名第2位的死亡原因，但是目前尚无足够证据推荐NAFLD患者筛查肝外恶性肿瘤^[12]。此外，NAFLD还与胆石症、肌肉衰减综合征、骨质疏松、慢性肾脏疾病等多种疾病的高发密切相关。存在胰岛素抵抗和代谢紊乱的BMI正常NAFLD同样面临肝病、代谢、心血管疾病和恶性肿瘤的发病风险。                 

 四、结论与展望                

 由于生活方式的巨大变化，NAFLD从一种40年前鲜为人知的疾病发展成为当前全球最常见的慢性肝病。这种代谢功能障碍导致的NAFLD与当前失代偿期肝硬化、肝细胞癌、心血管疾病、恶性肿瘤的高发密切相关。过去的20余年，我国NAFLD患病率的增长尤其迅速，目前我国NAFLD患病率已超过全球平均水平。肥胖、T2DM的全球化流行趋势使得NAFLD的患病率仍将不断攀升，由此导致的临床并发症、经济负担，以及对患者生命质量和寿命的影响愈来愈严重。为此，NAFLD不仅是临床医学领域的新挑战，还是全球重要的公共卫生问题。然而，NAFLD的流行现状和危害至今尚未引起足够的重视，高危人群NAFLD和肝细胞癌的筛查仍未在全球范围有效开展，大量NAFLD患者并未得到及时的诊断和有效的干预。当前我国既缺乏NAFLD的全国性流行病学数据，也无大样本、长期随访队列研究探讨NAFLD的自然史。为了控制NAFLD在我国和全球的流行，必须提高认识并紧急行动。

 如果没有国家和国际社会的巨大努力来应对肥胖和T2DM的流行，就无法解决NAFLD这一危害公共健康的问题。当前需要开展多领域的全国性和国际合作研究，需要更好地了解世界不同地区NAFLD的异同，并开发出更好的非侵入性检测方法用于定量评估NAFLD及其相关炎症和肝纤维化。尽管将来可能开发有效治疗NAFLD的药物，但与其他代谢性疾病相似，这些药物很可能需要终身给药。必须了解NAFLD的全部经济负担和治疗效果对经济产生的影响，并重视患者自我报告结局的评估，以了解这种疾病对患者体验的负担。最后，必须提高普通人群、相关临床医师（包括初级保健医师、内分泌科医师、心血管科医师、肝病科医师）、医疗保险机构、制药企业和各级政策部门对这一重要肝病的认识，从而采取全国乃至全球性的综合干预措施，有效防控NAFLD的流行趋势和减轻NAFLD的疾病负担。