脂肪性肝病专家笔谈：代谢性炎症与非酒精性脂肪性肝病的发生与发展
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阮雄中 陈压西
重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室 重庆医科大学脂质研究中心
重庆医科大学脂糖代谢性疾病重庆市重点实验室 400016
通信作者：阮雄中，Email：xiongzruan@gmail.com，电话：15823283175
阮雄中,教授，国家特聘专家。重庆医科大学脂质研究中心主任、脂糖代谢性疾病重庆市重点实验室主任，“代谢性疾病分子机制与临床研究”重庆市高校创新团队带头人。中国生理学会肾脏专业委员会候任主任委员，中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白分会副主任委员兼秘书长。担任BMC Nephrology、Genes & Diseases副主编。主要从事“脂质与多器官（肝脏、肾脏、血管）对话”分子机制研究，首次提出“脂肪酸二次异常转运和分布”是导致致脂肪肝、脂肪肾和血管损害的重要机制。
《中华消化杂志》2020年9月第40卷第9期581-584页
中文：阮雄中,陈压西. 代谢性炎症与非酒精性脂肪性肝病的发生与发展［J］. 中华消化杂志,2020,40(9):581-584.
DOI:10.3760/cma.j.cn311367-20200518-00328.
英文：Ruan XZ, Chen YX. Metabolic inflammation and the development of non-alcoholic fatty liver disease［J］. Chin J Dig,2020,40(9):581-584.
DOI:10.3760/cma.j.cn311367-20200518-00328.
代谢性炎症在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生与发展过程中扮演了极其重要的角色。现重点论述肝脏炎症的产生，以及炎症应激下肝细胞内脂质稳态失衡、脂质发生“二次异常转运”，过多的脂质又通过内质网应激、氧化应激等发挥脂毒性作用，加重和放大肝脏的炎症效应，从而导致NAFLD由单纯性肝脂肪变性向脂肪性肝炎演变的病理生理过程，旨在为临床深入了解NAFLD的发病机制和发现新的治疗靶点提供理论依据。
脂肪肝；代谢性炎症；脂质重分布；脂质稳态
DOI：10.3760/cma.j.cn311367-20200518-00328
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤，主要特征是肝脏中的脂肪酸、三酰甘油或胆固醇酯等脂质过度积累。随着对该病认知的不断深入，2020年国际脂肪肝专家小组建议以代谢相关脂肪性肝病（metabolic-associated fatty liver disease, MAFLD）取代现有命名NAFLD［1］。目前全球有近10亿人受到NAFLD的影响，2018年我国NAFLD平均患病率已达32.9%，与西方国家患病率水平相当［2-3］；亚太地区肥胖或糖尿病患者NAFLD的患病率高达70%～90%［4］。NAFLD疾病谱包括单纯性非洒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL），以及由其演变的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）、肝硬化和肝细胞癌。NAFL通常被认为是良性和可逆的，20%～30%的NAFLD患者会发生NASH，肝脏中的慢性炎症会诱发纤维化的发生，此时病变将不可逆地不断进展，约60%的NASH患者会进一步发展为肝硬化，甚至最终发生NAFLD相关的肝癌［5］。据估计，全球人口中2%～3％患有NASH，此比例随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的流行而迅速上升［6］。NAFLD已成为当代医学领域的新挑战。
一、NAFLD发病机制的研究概况
“二次打击”学说可以部分解释NAFLD的发病机制：第1次打击主要指肥胖、2型糖尿病、高脂血症等伴随的胰岛素抵抗，引起肝细胞内脂质过量沉积；第2次打击指脂质过量沉积的肝细胞发生脂质过氧化和氧化应激，导致线粒体功能障碍、炎症介质产生、肝星状细胞激活，从而产生NASH和纤维化。然而，随着新的研究结果不断涌现，传统的“二次打击”学说已不足以解释NAFLD复杂的发病机制，如肝脂肪变性被认为是肝脏对应激的早期适应性反应的一部分，而非疾病进展的第1次打击；炎症可能发生在肝脂肪变性之前，并可能导致随后的脂肪变性。因此，“多重平行打击”学说逐渐被接受，这一假说主要以内质网和细胞因子介导的应激能够诱发脂肪变性和坏死性炎症的研究数据为基础，提示在NAFLD的发病过程中，多重打击同时发挥作用，尤其是肠源性和脂肪组织源性因子可能起着核心作用。该学说涉及胰岛素抵抗、脂毒性、肠道菌群、脂肪因子、肝脏因子、胆汁酸、遗传多态性和表观遗传学等，揭示了NAFLD发病机制中众多的关键靶点。上述两种学说均提示脂质聚集和代谢性炎症是NAFLD发生和发展的核心问题，探究肝脏脂质异常聚集和炎症产生的根本机制，是明确NAFLD发展为NASH的焦点问题。
二、肝脏脂质异常聚集与NAFLD
NAFLD中肝细胞脂质（包括脂肪酸、三酰甘油和胆固醇酯等）的过度堆积，其根本原因在于这些脂质获取与排出的不平衡。肝脏内脂肪酸有3个主要来源，即饮食摄入、自身从头合成和外周脂肪组织分解，有4个可能去向，即脂化为三酰甘油并存储在脂滴中、合成其他脂质（如磷脂和胆固醇酯）、与载脂蛋白B一起组装到极低密度脂蛋白中并分泌至血液中、在线粒体中B氧化分解代谢，上述脂肪酸代谢的任何环节被破坏，均可引起三酰甘油过度堆积于肝细胞中而诱发NAFLD。通常，肝脏脂质代谢稳态受多种转录因子，以及调节肝内脂肪酸、胆固醇合成和分解的酶调控。炎症应激下由于调节脂质代谢平衡的一些重要分子，如固醇调节元件结合蛋白（sterol-regulatory element-binding protein，SREBP）、固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白（sterol-regulatory element-binding protein cleavage-activating protein，SCAP）、过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR）等发生功能障碍，会改变肝脏脂质的稳态，导致肝脏中脂质的积累。炎症可通过干扰肝细胞内SCAP的表达促进其从内质网向高尔基体转位等，使细胞对胆固醇摄取和合成的负反馈调节失调，细胞通过低密度脂蛋白受体大量摄取脂质，并增加羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶活性，促进自身胆固醇的合成，造成胆固醇在肝细胞异常集聚，从而诱发NAFLD；炎症可促进肝脏SREBP介导的肝脂肪酸合成，并抑制肉毒碱棕榈酰转移酶介导的脂肪酸β氧化；炎症还可抑制PPAR、肝X受体、三磷酸腺苷结合盒转运子A1通路介导的胆汁酸合成和胆固醇外流。细胞中过多的脂肪酸和胆固醇积累会触发内质网应激、氧化应激和细胞凋亡，从而促进NAFLD发生。因此，炎症应激下由于脂质代谢重要调节蛋白功能障碍导致的肝细胞脂质稳态失衡、脂质过量沉积于肝细胞是NAFLD形成的重要分子机制。
三、代谢性炎症与NAFLD
2006年Hotamisligil首次提出了代谢性炎症（metabolically triggered inflammation，即metaflammation）的概念，主要指营养素及其代谢产物通过诱导脂肪细胞、巨噬细胞等多种细胞分泌脂肪因子和炎症因子所触发的慢性系统性低峰度炎症。白色脂肪组织很可能是代谢性炎症起源的主要场所，而其他代谢组织（如肝脏、胰腺和肠道微生物）是代谢性炎症的重要来源。
代谢性炎症参与了NAFLD发生和发展的全过程。NAFLD患者往往伴有肥胖或脂糖代谢紊乱，游离脂肪酸水平升高，以及相关脂毒性、胰岛素抵抗和肠源性内毒素等，皆有助于刺激和维持全身和肝脏局部促炎细胞因子的产生和释放。过多的脂肪酸可以激活肝脏c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）和核因子κB抑制因子激酶（nuclear factor kappa B inhibitor kinase, IKK），而这2个因子又可以进一步激活肝细胞内的激活蛋白1和NF-κB，从而诱发肝细胞的炎症反应。NF-κB在协调各种可溶性促炎性介质和白细胞黏附分子的表达中起核心作用。在NAFLD动物模型和患者中，肝脏NF-κB的表达显著增加，活化的NF-κB通过信号转导通路介导肝脏炎症、肝脂肪变性和胰岛素抵抗；高脂饮食会增加NF-κB的活化，从而导致肝脏中IKK相关激酶IKKε的持续升高；IKK基因敲除可降低炎症细胞因子的表达，并保护小鼠免受高脂饮食诱导肝脂肪变性的侵害。
近来研究认为，模式识别受体包括TLR、清道夫受体A、清道夫受体B（即CD36）和Ⅱ型反式作用因子等，可介导代谢性炎症的产生，在脂肪、肌肉和肝脏等组织胰岛素抵抗中起重要作用。TLR活化后，可通过NF-κB促进炎症因子分泌，还可通过炎症小体的激活促使促炎细胞因子表达，加重NASH，导致肝纤维化发生。肝脏中的炎症小体激活亦是肠-肝轴交互作用的关键因素，炎症小体通过接收来自肠源性内毒素信号而被激活，驱动NAFLD向NASH发展。CD36与配体结合后可激活JNK通路和经典的TLR信号级联，导致NF-κB激活和促炎细胞因子的分泌。
四、肝脏炎症放大效应
脂肪酸转运酶（fatty acid translocase, FAT）/CD36是一种能识别多种配体、具有免疫-代谢多功能的膜糖蛋白受体，属于清道夫受体B类3型，广泛存在于不同组织的细胞膜上，介导长链脂肪酸的跨膜转运；同时，该蛋白质作为模式识别受体，可识别多种致炎的内源性代谢产物，启动机体代谢性炎症的发生。由于CD36同时参与了肝脏脂肪酸的摄取、合成、氧化分解和肝脏代谢性炎症的产生等过程，其与NAFLD发病密切相关。在肥胖或高脂血症病理状态下，肝脏CD36表达增高，增加脂肪酸摄取的同时启动其胞内信号转导，促进CD36/Lyn/TLR共聚体形成、JNK激酶激活；CD36与TLR、JNK激酶之间相互关联而促进NF-κB炎症信号通路活化，促进NASH的发生；炎症的发生又会进一步促进肝细胞CD36蛋白质表达，加重脂肪酸积聚和促进NASH发展［7］。CD36在细胞膜和内质网等细胞器上的定位决定了其生理或病理功能，而该蛋白质定位往往与蛋白质翻译后的修饰相关。棕榈酸盐是体内丰度最高的长链脂肪酸，可被共价修饰于蛋白质，即蛋白质棕榈酰化修饰。棕榈酰化修饰是一种最普遍且唯一可逆的翻译后脂质修饰形式，能增强蛋白质的疏水性，对蛋白质的转运、细胞器定位和功能具有重要作用。笔者课题组研究发现，负荷棕榈酸或喂养高脂饮食均能促进肝细胞CD36的棕榈酰化修饰，且肝细胞CD36棕榈酰化修饰程度与肝内脂质堆积程度呈正相关；棕榈酰化修饰促进肝细胞CD36的“趋膜转移”，且能更多地融入肝细胞膜的脂筏区域，促进肝细胞脂肪酸摄取；位于肝细胞膜脂筏区域的CD36能与TLR4、TLR6形成复合物，激活NF-κB信号通路从而启动代谢性炎症；而抑制CD36棕榈酰化会减少其融入肝细胞膜的脂筏区域，减少肝细胞对脂肪酸的摄取和脂质积聚［8］。该研究证实，CD36棕榈酰化修饰促进了其在细胞膜上定位，在启动和放大肝脏炎症中起关键作用，导致NAFL向NASH加速发展。
五、炎症促进脂质二次异常转运和分布
NAFLD患者的肝脏脂肪约59%来源于血液循环中的游离脂肪酸，26%来源于肝脏的自身合成，仅15%直接来源于饮食摄取，说明血液中脂肪酸向肝脏的异常转运是脂肪肝发生的最关键原因。目前认为，在细胞表面的跨膜转运中，由蛋白质介导的脂肪酸转运占整个细胞脂肪酸跨膜转运的90%。这些转运脂肪酸的蛋白质包括CD36、脂肪酸转运蛋白、脂肪酸结合蛋白和小凹蛋白，其可在肝细胞膜表面与非钙离子依赖型膜磷脂酶A2组成异源四聚体，介导脂肪酸摄取转运，每种组分的缺失都会造成脂肪酸摄取能力下降。在复杂的脂质跨膜转运蛋白质网络中，CD36在调节脂质异常分布中扮演了极为重要的角色，特别是在肥胖或高脂血症等病理状态下。
综上所述，NAFLD发病机制和发展是一个复杂的过程。胰岛素抵抗、脂毒性、炎症级联反应、肠道屏障破坏、肠道微生物紊乱等引起肠-肝轴失衡，以及脂肪组织与肝脏炎症因子的交互作用，这些多重因素相互作用导致NAFL和NASH的发生。NASH是NAFLD疾病演变过程的关键环节，进一步揭示NASH的发病机制对NAFLD的防治具有重要意义。
所有作者均声明不存在利益冲突
阮雄中：论文设计与修改；陈压西：论文撰写
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